巨噬細(xì)胞在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥病理機(jī)制中的研究進(jìn)展

劉哲 方豫東

【摘要】下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（ASO）是在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的下肢動(dòng)脈閉塞性疾病，是造成下肢缺血的主要原因。目前，對(duì)于其病理機(jī)制的研究是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)巨噬細(xì)胞在ASO病理機(jī)制中的作用進(jìn)行了深入的探究，主要集中在自噬、表觀遺傳機(jī)制、炎癥反應(yīng)和信號(hào)通路等方面?？梢钥闯鼍奘杉?xì)胞的自噬、表觀遺傳機(jī)制、炎癥反應(yīng)和信號(hào)通路已成為當(dāng)前ASO研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和趨勢(shì)，這為預(yù)防和治療ASO提供了新的理論根據(jù)與指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥；自噬；表觀遺傳學(xué)；炎癥反應(yīng)；信號(hào)通路

ResearchprogressonmacrophagesinthepathogenesisoflowerextremityarteriosclerosisobliteransLiuZhe，F(xiàn)angYudongVascularBranchofShanghaiTCMINTEGRATEDHospital，ShanghaiUniversityofTCM，Shanghai200082，China

Correspondingauthor，F(xiàn)angYudong，Email：13301901601@163com

【Abstract】Lowerextremityarteriosclerosisobliterans（ASO）isanarterialocclusivediseaseofthelowerextremitythatdevelopsonthebasisofatherosclerosis（AS），andisamajorcauseoflowerlimbischemiaAtpresent，thepathologicalmechanismisalsothefocusandhotspotinthefieldofmedicalresearchInrecentyears，scholarsathomeandabroadhavedeeplyexploredtheroleofmacrophagesinthepathogenesisofASO，mainlyintheaspectsofautophagy，epigeneticsmechanism，inflammatoryreactionandsignaltransduction，suggestingthattheseeventshavebecomethehotspotsandtrendsofASOresearch，whichprovidesnoveltheoreticalbasisandguidanceforthepreventionandtreatmentofASO

【Keywords】Lowerextremityarteriosclerosisobliterans；Autophagy；Epigenetics；

Inflammatoryreaction；Signalingpathway

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（ASO）是臨床常見(jiàn)疾病，是下肢缺血性疾病的主要病理基礎(chǔ)。目前研究認(rèn)為，ASO的致病因素主要有高脂血癥、高血壓、高血糖、高纖維蛋白原癥、高同型半胱氨酸癥、高尿酸血癥、肥胖和吸煙等，發(fā)病機(jī)制主要有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)和損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)等。巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞在ASO發(fā)生發(fā)展中有著關(guān)鍵作用。尤其是巨噬細(xì)胞越來(lái)越受到該領(lǐng)域?qū)W者的關(guān)注[1]。本文主要探討在自噬、表觀、炎癥反應(yīng)和信號(hào)通路的影響下，巨噬細(xì)胞及其生物學(xué)反應(yīng)在ASO發(fā)生發(fā)展中的重要作用，進(jìn)一步為ASO的診斷、治療提供更為前沿的病理機(jī)制基礎(chǔ)。

一、巨噬細(xì)胞與ASO的關(guān)系

巨噬細(xì)胞是一種位于組織內(nèi)的白細(xì)胞，來(lái)源于單核細(xì)胞。單核細(xì)胞在血流中停留12～48h，穿出血管進(jìn)入結(jié)締組織或其他組織，分化為巨噬細(xì)胞等具有吞噬功能的細(xì)胞。兩者皆為吞噬細(xì)胞，可消除侵入體內(nèi)細(xì)菌，吞噬異物，消除體內(nèi)老化損傷細(xì)胞，并參與免疫反應(yīng)。在ASO的早期，血管內(nèi)膜損傷，以血漿分子及脂蛋白顆粒通過(guò)裂隙及受損的內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)皮下空間，導(dǎo)致LDL為代表的脂蛋白在血管內(nèi)皮下堆積，其氧化產(chǎn)物oxLDL等激活內(nèi)皮細(xì)胞，黏附因子和趨化因子開(kāi)始表達(dá)，促進(jìn)以單核細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞等聚集浸潤(rùn)，其后在集落刺激因子的作用下單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞[2]。巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體吞噬大量的oxLDL及其他經(jīng)過(guò)修飾的脂蛋白后，進(jìn)而發(fā)展為泡沫細(xì)胞，形成脂紋。若此時(shí)LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過(guò)機(jī)體清除能力，則泡沫細(xì)胞死亡形成脂池，同時(shí)在血小板衍生生長(zhǎng)因子等趨化因子的作用下，平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、積聚在壞死泡沫細(xì)胞的脂質(zhì)庫(kù)周?chē)?，從收縮到合成細(xì)胞演變，并產(chǎn)生組成細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的膠原纖維和彈性蛋白纖維。斑塊形成初期，血管出現(xiàn)正向重塑，若斑塊生長(zhǎng)超過(guò)動(dòng)脈橫截面積的40%，則出現(xiàn)負(fù)向重塑，導(dǎo)致血管腔內(nèi)出現(xiàn)狹窄。后在炎癥因子、T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞所分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的影響下，平滑肌細(xì)胞開(kāi)始死亡，膠原和彈力纖維開(kāi)始分解，導(dǎo)致纖維帽脆性變大易于破裂，由穩(wěn)定斑塊變成不穩(wěn)定斑塊，在血流剪切力、血管重構(gòu)、斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡等綜合作用下，會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂，暴露出致栓性底物，即壞死核心，引起血小板聚集，形成血栓。血栓的逐漸長(zhǎng)大或者脫落均有可能造成血管的阻塞。這是ASO發(fā)生發(fā)展的病理變化概要。

二、巨噬細(xì)胞自噬與ASO的關(guān)系

自噬是指細(xì)胞利用自身雙層膜結(jié)構(gòu)將自身受損或者廢棄的細(xì)胞器、蛋白或者脂滴包被進(jìn)吞噬泡，形成自噬體，并使之與溶酶體融合成自噬溶酶體，通過(guò)溶酶體水解酶降解其所包裹的內(nèi)容物，并生成可被細(xì)胞循環(huán)利用的代謝產(chǎn)物的過(guò)程。自噬的過(guò)程受到自噬相關(guān)基因的調(diào)控，按照吞噬物進(jìn)入溶酶體途徑的不同，可分為巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬[3]。自噬可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞中儲(chǔ)存的膽固醇脂滴水解為游離膽固醇，游離的膽固醇結(jié)合ATP并經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1）介導(dǎo)，促進(jìn)膽固醇流出細(xì)胞，阻礙了泡沫細(xì)胞的形成，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血栓的形成[45]。ATM信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，即磷酸酶Wip1，在ApoE/小鼠自噬及膽固醇外流中起到重要作用。并且發(fā)現(xiàn)Wip1的缺失會(huì)抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。并且巨噬細(xì)胞的自噬可以減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)目，從而減少M(fèi)MP對(duì)膠原和彈力纖維的分解，對(duì)斑塊的穩(wěn)定起重要作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的抑制可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，從而引起斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)目減少，對(duì)斑塊的穩(wěn)定起到促進(jìn)作用[68]。若自噬細(xì)胞自噬不足，細(xì)胞內(nèi)受損的蛋白、脂滴、細(xì)胞器無(wú)法正常分解，會(huì)影響細(xì)胞正常功能，比如受損線粒體被降解不充分，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高，活性氧激活炎癥體，損傷DNA[911]。除此激活后的炎癥體也可以通過(guò)caspase1途徑促進(jìn)IL1β分子的水平，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。若自噬細(xì)胞自噬過(guò)度，則會(huì)導(dǎo)致大量的蛋白和細(xì)胞器被破壞，引發(fā)神經(jīng)退行性病變或者感染性疾病，同時(shí)導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性降低[12]。目前藥理學(xué)已研究出能特異性誘導(dǎo)自噬細(xì)胞以穩(wěn)定ASO的方法。如依維莫司和咪喹莫特均能在不影響平滑肌細(xì)胞數(shù)目的前提下誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬[1314]。

三、巨噬細(xì)胞的表觀遺傳機(jī)制與ASO關(guān)系

表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)以及調(diào)控的可遺傳變化。表觀遺傳的異常會(huì)引起表型的改變，機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的異常，甚至導(dǎo)致疾病的發(fā)生。表觀遺傳是通過(guò)有絲分裂和減數(shù)分裂來(lái)傳遞非DNA序列信息的，其遺傳機(jī)制主要包括DNA的甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA機(jī)制。近年來(lái)對(duì)巨噬細(xì)胞非編碼RNA機(jī)制的研究逐漸增多。非編碼RNA機(jī)制是指在真核細(xì)胞中存在大量轉(zhuǎn)錄的RNA分子，此類(lèi)分子不能被翻譯成蛋白質(zhì)，但能夠調(diào)節(jié)基因表達(dá)，比如轉(zhuǎn)錄、剪接、mRNA的穩(wěn)定和翻譯等。據(jù)了解，目前非編碼RNA調(diào)節(jié)大約30%的人類(lèi)基因的表達(dá)，并且它可以通過(guò)靶向DNA或組蛋白修飾酶等表觀遺傳復(fù)合物實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)作用。目前有多種微小RAN（miR）在巨噬細(xì)胞中特異性表達(dá)，參與ASO的發(fā)病進(jìn)程。比如，miR33在巨噬細(xì)胞過(guò)度表達(dá)可以降低膽固醇流向ApoA1，抑制miR33上調(diào)ABCA1蛋白的表達(dá)，可以增加膽固醇流向ApoA1[15]。oxLDL通過(guò)上調(diào)miR155在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，內(nèi)源性miR155負(fù)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)蓄積，抑制miR155明顯促進(jìn)脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集和IL6、IL8和TNFα等炎癥因子的表達(dá)。巨噬細(xì)胞上清道夫受體如SRA和CD36在miR155的下調(diào)作用下低表達(dá)，從而使巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成過(guò)程得到抑制，進(jìn)一步延緩ASO的發(fā)展[16]。在非鈣化模塊中，來(lái)自單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞中miR21的表達(dá)水平顯著高于鈣化模塊，表明miR21可通過(guò)靶向調(diào)節(jié)促進(jìn)MMP9的表達(dá)和活性，并降低斑塊的穩(wěn)定性[1718]。miR322的抑制引起促炎細(xì)胞因子IL6的下調(diào)和抗炎細(xì)胞因子IL10的上調(diào)，表明miR322有可能引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定[19]。

四、巨噬細(xì)胞的炎癥機(jī)制與ASO關(guān)系

炎癥反應(yīng)不僅是一種常見(jiàn)的臨床病理，也是反映機(jī)體和炎癥因素的斗爭(zhēng)。炎癥反應(yīng)涉及多種炎癥細(xì)胞、致炎因子、炎性介質(zhì)、黏附分子和生長(zhǎng)因子。一方面，炎性細(xì)胞因子引起組織細(xì)胞損傷，局部組織細(xì)胞變性壞死，另一方面激發(fā)人體抗炎機(jī)能，有益于清除致炎因子，使組織得到修復(fù)，從而維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)態(tài)與平衡。ASO是一種慢性炎癥性疾病，是血管壁對(duì)各種損傷的異常反應(yīng)而引起的疾病。炎癥反應(yīng)貫穿ASO的各個(gè)階段，與ASO的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。根據(jù)引起ASO的致炎原因大體可分為以下幾類(lèi)：生物性炎癥、免疫性炎癥和化學(xué)性炎癥。根據(jù)ASO發(fā)病的不同時(shí)期可大體分為初期和進(jìn)展期。初期為以單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的急性滲出性炎癥，進(jìn)展期為以平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度合成等為特征的慢性增生性炎癥[20]。巨噬細(xì)胞與炎癥具有緊密關(guān)系。巨噬細(xì)胞具有Toll樣受體（TLR），可以檢測(cè)到病原體的入侵。巨噬細(xì)胞可對(duì)細(xì)菌產(chǎn)物、補(bǔ)體活化后的產(chǎn)物、趨化因子等進(jìn)行吞噬，并且巨噬細(xì)胞可通過(guò)氧化與非氧化兩條途徑殺死微生物。針對(duì)生物性炎癥，有專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)病原體可分別來(lái)自于血管內(nèi)和血管外。血管內(nèi)感染如肺炎衣原體、皰疹病毒、幽門(mén)螺桿菌等。血管外感染有牙源性病灶、前列腺炎、支氣管炎等，其發(fā)病病灶產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)，引起血管壁的炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞感染衣原體后，IFN、TNF、IL等表達(dá)增多。肺炎衣原體感染血管內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）和T細(xì)胞后，可刺激細(xì)胞釋放IFNγ，后者誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，從而吞噬脂質(zhì)并促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。巨噬細(xì)胞亦參與免疫性炎癥，當(dāng)血管內(nèi)皮受損傷后，細(xì)胞表面的黏附因子表達(dá)增多，單核細(xì)胞通過(guò)黏附因子附著于血管內(nèi)皮，在單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）的影響下，清道夫受體吞噬形成脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，進(jìn)入內(nèi)膜，被細(xì)胞因子刺激成巨噬細(xì)胞。在化學(xué)性炎癥中，軟脂酸刺激IL6，TNFα和MCP1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)被激活[21]。血管緊張素也可刺激巨噬細(xì)胞釋放MMP2、MMP9、MCP1等及趨化因子受體CX3CR1，增加單核細(xì)胞集落刺激因子，激活單核巨噬細(xì)胞。同型半胱氨酸能激活NFκB，增加CPR等炎性細(xì)胞因子分泌，上調(diào)MCP1等趨化因子在單核細(xì)胞中的表達(dá)，刺激VECs黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集[22]。

五、巨噬細(xì)胞的信號(hào)通路機(jī)制與ASO關(guān)系

巨噬細(xì)胞能利用與其有關(guān)的信號(hào)通路直接影響ASO的發(fā)生發(fā)展。mTOR信號(hào)通路能有效調(diào)控ASO的發(fā)生和發(fā)展，其中涉及巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和凋亡等生物學(xué)過(guò)程。mTOR激活可以促進(jìn)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的增殖、遷移至血管內(nèi)皮下層，為炎癥的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。mTORC1作為巨噬細(xì)胞自噬抑制因子，可有效調(diào)控巨噬細(xì)胞的自噬，影響ASO的進(jìn)程[23]。mmLDL/TLR4信號(hào)通路正逐漸成為治療ASO的新靶點(diǎn)，輕度氧化的LDL白激活巨噬細(xì)胞上TLR4及其信號(hào)轉(zhuǎn)接分子脾酪氨酸激酶，并最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞液相攝取增強(qiáng)、細(xì)胞骨架重排、炎性因子分泌增多等，從而影響ASO的發(fā)病[24]。其中巨噬細(xì)胞的細(xì)胞骨架重排可增加小分子的吞噬作用，使細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)蓄積增加，最終導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成。

六、小結(jié)與展望

近年來(lái)針對(duì)ASO的機(jī)制研究越來(lái)越受到重視，并且研究角度也越來(lái)越新穎，但均尚有不足之處，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，作為治療新靶點(diǎn)來(lái)穩(wěn)定ASO，為ASO的治療提供了新思路和新依據(jù)，但是關(guān)于巨噬細(xì)胞自噬的機(jī)制尚未完全闡明，比如如何平衡自噬不足和自噬過(guò)度以更好的穩(wěn)定斑塊，自噬誘導(dǎo)劑與其他降脂藥物聯(lián)用時(shí)的注意事項(xiàng)，依維莫司誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬而不損傷平滑肌細(xì)胞的機(jī)制，中醫(yī)中藥是否對(duì)細(xì)胞自噬誘導(dǎo)有作用等。炎癥機(jī)制是ASO的原發(fā)因素還是繼發(fā)結(jié)果、單一因素還是混雜因素仍在探究中。但目前基于抗炎角度治療ASO的藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并取得了較好的效果，如阿司匹林、吲哚美辛、前列腺素等。相關(guān)信號(hào)通路與其調(diào)控因子之間的關(guān)系也尚未完全研究清楚。除了文中提及的自噬、表觀、炎癥和信號(hào)通路角度外，還有尚未提及的干細(xì)胞、氧化應(yīng)激、PCSK9療法、模擬肽、中醫(yī)中藥等角度，均為探索ASO的發(fā)病機(jī)制開(kāi)辟了新的思路和途徑?？傊?，目前ASO的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，雖然有許多學(xué)說(shuō)，涉及多種危險(xiǎn)因素，但目前針對(duì)眾多療法的研究和新藥研發(fā)還處于臨床試驗(yàn)階段，臨床仍缺乏有效而特異性的藥物，需要進(jìn)行更加深入的研究和探索。

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