逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素對特發(fā)性膀胱過度活動癥和神經(jīng)源性膀胱過度活動癥療效的比較

鐘海虎

【摘要】 目的：探討逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素對特發(fā)性膀胱過度活動癥（IDO）的治療效果，并與神經(jīng)源性膀胱過度活動癥（NDO）進(jìn)行比較，以期為臨床治療提供依據(jù)。方法：選取2013年2月-2018年

2月本院接收的膀胱過度活動癥患者60例，其中30例IDO患者為IDO組，30例NDO患者為NDO組，均采取逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療，并觀察兩組療效。結(jié)果：治療后，兩組患者膀胱最大容積及充盈期逼尿肌最大壓力、24 h排尿、尿失禁及尿急頻率、OABSS評分及24 h平均排尿量均明顯優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療4、16周時(shí)的尿急癥狀改善情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療IDO與NDO，治療結(jié)果相似，均可取得顯著的療效，具有推廣價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 A型肉毒毒素； 特發(fā)性膀胱過度活動癥； 神經(jīng)源性膀胱過度活動癥； 逼尿肌內(nèi)注射

Comparison of the Efficacy of Detrusor Injection of BTX-A in the Treatment of IDO and NDO/ZHONG Haihu.//Medical Innovation of China，2018，15（16）：00-005

【Abstract】 Objective：To compare the efficacy of detrusor injection of botulinum toxin A（BTX-A） in the treatment of idiopathic detrusor overactivity（IDO） and neurogenic detrusor overactivity（NDO） and provide the basis in clinical treatment.Method：A total of 60 overactive bladder patients treated from February 2013 to February 2018 in our hospital were selected，30 cases of IDO were IDO group and 30 cases were NDO group.They were treated with detrusor injection of BTX-A.The treatment effect of the two groups was observed.Result：After treatment，the maximum bladder capacity，maximum detrusor pressure at the filling phase，24 h urination，urinary incontinence，urgent urination frequency，overactive bladder symptom scores（OABSS） and 24 h mean urination volume of the two groups were significantly better than before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences between the two groups in the above indexes（P>0.05）.There were no significant differences in the improvement rate of urgent urination symptoms between the two groups after treatment 4 and 16 weeks（P>0.05）.Conclusion：The detrusor injection of BTX-A have a fair effect on IDO and NDO.It is worthy of clinical promotion.

【Key words】 BTX-A； Idiopathic detrusor overactivity； Neurogenic detrusor overactivity； Detrusor injection

First-authors address：Guangzhou City Zengcheng Maternity and Child Care Hospital，Guangzhou 511300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.16.001

膀胱過度活動癥（OAB）近年來在臨床上的病例不斷增加，是一種以尿急為主要表現(xiàn)的癥候群，尿動力學(xué)上以逼尿肌過度活動為主要表現(xiàn)。近年來，不少研究報(bào)道對于由神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如脊髓損傷等引起的膀胱過度活動癥，即NDO，采取逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素（BTX-A）治療，具有療效顯著、安全性好的優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為NDO治療的首選方法。而臨床關(guān)于IDO采取BTX-A治療的報(bào)道較為少見，其能否取得NDO一樣的治療效果尚不清楚。IDO根據(jù)國際尿控協(xié)會將IDO定義為，在沒有感染和其他病理改變的前提下，逼尿肌無意識收縮，患者表現(xiàn)為尿急，且經(jīng)常有夜尿、尿頻癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁。本研究通過資料回顧性分析，探討逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素對IDO的治療效果，并與NDO進(jìn)行比較，以期為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2018年2月本院接收的膀胱過度活動癥患者60例，其中30例IDO患者為IDO組，30例NDO患者為NDO組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)尿動力學(xué)檢查確診為膀胱過度活動癥，均表現(xiàn)為逼尿肌過度活動；均以尿急為主要臨床特征，常伴有尿頻癥狀或夜尿，伴或不伴有急迫性尿失禁。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有急性尿路感染等導(dǎo)致的癥狀；有泌尿系統(tǒng)感染；有下尿路梗阻；有神經(jīng)、精神障礙；有尿潴留、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力；對肉毒素及輔助成分過敏。所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書，該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者均在門診經(jīng)尿道膀胱鏡下將肉毒素A（生產(chǎn)廠家：蘭州生物研究所，國藥準(zhǔn)字：S10970037，規(guī)格：100 U/瓶）注射至膀胱內(nèi)?；颊呷〗厥唬?jīng)尿道麻醉，女性用1%利多卡因（生產(chǎn)廠家：上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021071，規(guī)格：20 mL︰0.4 g）棉簽置尿道內(nèi)10 min，男性用1%利多卡因5～10 mL注入尿道，經(jīng)尿道將膀胱鏡插入，在其尿道下進(jìn)行逼尿肌肌肉注射。避開膀胱三角區(qū)及膀胱頸，在膀胱底部、頂部及兩側(cè)的區(qū)域進(jìn)行注射，注射深度為黏膜下肌層，注入肌肉約2 mm，共注射10～20個點(diǎn)，肉毒素A注射劑量為300 U（NDO）或200 U（IDO），每個位點(diǎn)注射0.5 mL，注射位點(diǎn)間相距1 cm，注射時(shí)應(yīng)盡量做到定量、準(zhǔn)確、慢注，減少滲漏。術(shù)后留置尿管1～3 d，常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，尿管在血尿消失后予以拔出。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組治療前后充盈期逼尿肌最大壓力、膀胱最大容積。采用日本泌尿外科學(xué)會（JUA）推薦的OAB患者自評量表（OABSS）作為膀胱過度活動癥的定量診斷工具，其中OABSS評分≤5分為輕度；≥12分為重度；6～11分為中度[1]。要求患者填寫排尿日記，內(nèi)容包括24 h排尿次數(shù)、夜排尿次數(shù)、晝排尿次數(shù)、每次尿量，是否有尿急、尿痛、尿頻及尿不盡感。根據(jù)4 d的排尿日記觀察24 h內(nèi)尿失禁、排尿、尿急的頻率及24 h平均排尿量。觀察并比較兩組尿急癥狀在治療4、16周時(shí)的改善率。此外，觀察治療期間患者有無出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 NDO組女22例，男8例，年齡51～76歲，平均（59.8±5.2）歲；IDO組女23例，男7例，年齡52～79歲，平均（59.9±4.5）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組膀胱最大容積及充盈期逼尿肌最大壓力比較 治療前，兩組患者的膀胱最大容積及充盈期逼尿肌最大壓力比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療16周時(shí)，兩組的膀胱最大容積及充盈期逼尿肌最大壓力均明顯優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而NDO組與IDO組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組24 h排尿、尿失禁及尿急頻率比較 治療前，兩組患者的24 h排尿、尿失禁及尿急頻率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療16周時(shí)，兩組患者的24 h排尿、尿失禁及尿急頻率均明顯優(yōu)于治療前（P<0.05），而NDO組與IDO組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組OABSS評分及24 h平均排尿量比較 兩組患者治療前OABSS評分及24 h平均排尿量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療16周時(shí)，兩組患者的OABSS評分明顯低于治療前，24 h平均排尿量明顯多于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而NDO組與IDO組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組尿急癥狀改善情況比較 治療前，NDO組尿急癥狀發(fā)生率為96.7%（29/30），IDO組為93.3%（28/30），兩組在治療4、16周時(shí)尿急癥狀改善情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 治療5、7、12周時(shí)共有4例出現(xiàn)肉眼血尿伴高熱現(xiàn)象，其中NDO組2例（6.7%），IDO組2例（6.7%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其尿液及血尿細(xì)菌學(xué)檢查均為陽性，考慮為患者家屬間歇導(dǎo)尿操作不當(dāng)引起，給予敏感抗生素、留置導(dǎo)管等對癥治療后，癥狀消失后繼續(xù)自家間歇導(dǎo)尿。

3 討論

膀胱過度活動癥是由神經(jīng)源性或非神經(jīng)源性因素，引起的以尿頻、急迫性尿失禁、尿急為表現(xiàn)的一組臨床癥狀，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病原因是多方面的，目前認(rèn)為與以下因素有關(guān)：（1）膀胱感覺過敏，在膀胱容量較小時(shí)即可出現(xiàn)排尿欲；（2）逼尿肌不穩(wěn)定，潴尿期逼尿肌異常收縮，主要由非神經(jīng)源性因素導(dǎo)致；（3）尿道及盆底肌功能異常；（4）激素代謝失調(diào)及精神、行為異常等其他因素[2-3]。膀胱過度活動癥在臨床上較為常見，且隨著年齡的增長而增高，女性明顯高于男性，男性發(fā)病率約為7%，而女性發(fā)病率為16.8%。OAB的常規(guī)治療通常采取藥物、行為等保守治療，行為治療包括盆底肌肉訓(xùn)練及膀胱訓(xùn)練等，其治療效果取決于患者的配合程度，若患者治療依從性較差或存在認(rèn)知障礙，則就會大大影響其治療效果。此外，研究表明，對于急迫性尿失禁采取單獨(dú)行為治療的治愈率僅為30%，因此往往需要結(jié)合藥物治療，才能有效提高療效[4-5]。藥物治療主要為抗膽堿藥物，臨床常見的抗膽堿藥物有曲司氯銨、托特羅定、奧昔布寧等，但由于抗膽堿藥可引起便秘、口感及視力模糊等不良反應(yīng)，因此在一定程度上限制其在臨床上的應(yīng)用。自2000年Schurch等首次對逼尿肌反射亢進(jìn)患者應(yīng)用A型肉毒毒素治療，取得滿意效果以來，肉毒毒素逐漸廣泛應(yīng)用于OAB引起的尿失禁的治療。

肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，由革蘭陽性棒狀厭氧菌-肉毒桿菌產(chǎn)生，是已知最強(qiáng)的細(xì)菌毒素之一，0.1～1.0 ?g劑量的A型肉毒毒素可導(dǎo)致人死亡。臨床治療中僅用ng級毒素，對人體來講是非常安全的。臨床治療途徑分為注射、氣溶膠吸入及消化道攝入，其中以注射途徑最敏感，消化道攝入最差，本研究中經(jīng)尿道膀胱鏡下逼尿肌注射術(shù)，具有注射部位定位準(zhǔn)確、術(shù)中出血少、藥物均勻分布等優(yōu)點(diǎn)。肉毒毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭，通過對乙酰膽堿的釋放進(jìn)行抑制而發(fā)揮作用。其特點(diǎn)有：（1）高特異性，特異與突觸前神經(jīng)表面受體發(fā)生不可逆性及高選擇性的結(jié)合；（2）結(jié)合后，毒素受體復(fù)位物可變成胞內(nèi)體而進(jìn)入細(xì)胞；（3）毒素進(jìn)入胞液；（4）毒素使蛋白分解過程激活，從而抑制乙酰膽堿釋放，抑制胞吐[6-9]。A型肉毒毒素注射于逼尿肌及尿道括約肌后，可阻斷尿道括約肌及逼尿肌內(nèi)的乙酰膽堿釋放，松弛肌肉，最終使膀胱痙攣狀態(tài)改善。臨床上較多研究指出，A型肉毒毒素治療NDO患者可取得較好的療效[10-12]。尹焯等[13]對57例繼發(fā)于脊髓損傷的NDO患者根據(jù)治療方式不同分為兩組，一組采取逼尿肌注射0.9%氯化鈉溶液，一組采取逼尿肌注射BTX，結(jié)果顯示，BTX組治療后6、24、36周的平均每天尿失禁頻率均明顯少于對照組（P<0.05），BTX組在注射后的尿動力學(xué)檢查及生活質(zhì)量評分均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。廖波等[10]回顧性分析32例多次（>5次）接受BTX治療的NDO患者臨床資料，結(jié)果顯示，患者膀胱反射排尿容量明顯增加，由基線的200 mL增加至400～500 mL，最大逼尿肌壓力由70降至20 cm H2O，治療期間均未發(fā)生與BTX相關(guān)的不良反應(yīng)。臨床上對于逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療NDO較為常見，但將A型肉毒毒素用于治療IDO則較為鮮見。近年來，臨床IDO病例日益增多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此選擇有效的治療方案尤為必要。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后，膀胱最大容積及充盈期逼尿肌最大壓力、24 h排尿、尿失禁及尿急頻率、OABSS評分及24 h平均排尿量均明顯優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組間上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；且兩組治療4、16周時(shí)的尿急癥狀改善率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示難治性IDO采取逼尿肌內(nèi)注射肉毒毒素治療，能顯著改善下尿路參數(shù)及尿動力學(xué)，其治療效果與NDO相似，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論相一致[14-16]。有效劑量的A型肉毒毒素治療膀胱過度活動癥時(shí)是十分安全的，既往研究證明，其治療膀胱過度活動癥無明顯并發(fā)癥及不良反應(yīng)，患者耐受性好[17-20]。但少數(shù)患者在治療后可出現(xiàn)輕微血尿，基本能自行消失，本研究中出現(xiàn)4例血尿伴發(fā)熱患者，系間歇導(dǎo)尿操作不當(dāng)所致，經(jīng)對癥治療后癥狀消失，無其他明顯不良反應(yīng)，可見A型肉毒毒素治療IDO與NDO安全、有效，是一種較為理想的治療方法。

綜上所述，逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療IDO與NDO，治療結(jié)果相似，均可取得顯著的療效，具有推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2018-04-09） （本文編輯：李瑩瑩）