補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療2型糖尿病腎?、羝谂R床研究

劉海立　連書光

摘要：目的 探討補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方治療2型糖尿病腎?、羝跉怅巸商摷嫜鲎C臨床療效。方法 按照住院順序號將90例患者隨機(jī)分為治療組和對照組各45例。對照組予低蛋白飲食、控制體質(zhì)量、降糖、降壓、降脂、抗凝及改善微循環(huán)等西醫(yī)常規(guī)治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方，每日1劑，水煎分2次口服。均連續(xù)治療3個(gè)月。觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀積分，血糖、血脂、腎功能、24 h尿蛋白定量（UTP）及血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。結(jié)果 治療組臨床療效、中醫(yī)療效總有效率分別為80.00%、84.44%，對照組均為62.22%，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組中醫(yī)癥狀積分、血糖、血脂、腎功能、UTP及血清TGF-β1、CRP明顯改善（P<0.05）。治療組治療后中醫(yī)癥狀積分、TGF-β1、CRP和UTP優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論 補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對2型糖尿病腎病Ⅳ期氣陰兩虛兼血瘀證患者臨床療效較好，其機(jī)制是通過降低TGF-β1、CRP抑制腎間質(zhì)纖維化，減少尿蛋白排泄，延緩疾病進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎?、羝?；氣陰兩虛兼血瘀證；補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方；轉(zhuǎn)化生長因子-β1；C反應(yīng)蛋白；腎間質(zhì)纖維化

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.009

中圖分類號：R259.872 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）06-0034-05

Clinical Study on Efficacy of Bushen Huayu Sanjie Prescription Combined with Western Routine Therapy for Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy in Stage Ⅳ

LIU Hai-li， LIAN Shu-guang

Ruzhou Jiren Diabetes Hospital， Ruzhou 467599， China

Abstract： Objective To discuss the clinical efficacy of Bushen Huayu Sanjie Prescription for the treatment of deficiency of both qi and yin and blood stasis in patients with stage Ⅳ of type 2 diabetic nephropathy. Methods Totally 90 patients with stage Ⅳ of type 2 diabetic nephropathy were randomly divided into treatment group and control group， with 45 cases in each group. The control group was given Western routine therapy， such as low-protein diet， control of body mass， hypoglycemic， antihypertensive， lipid-lowering， anticoagulation， and microcirculation， etc. On the basis of control group， treatment group was given Bushen Huayu Sanjie Prescription， one dosage per day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for three months. TCM symptom scores， blood glucose， blood lipids， renal function， 24-hour urinary total protein （UTP）， and serum transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and C-reactive protein （CRP） levels before and after treatment in the two groups were observed. Results The total effective rate of clinical efficacy and TCM efficacy of the treatment group were 80.00% and 84.44%， respectively， and the control group was 62.22%. The treatment group was superior to the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores， blood glucose， blood lipids， renal function， UTP， serum CRP， and TGF-β1 were significantly improved in the two groups （P<0.05）. The scores of TCM symptoms， TGF-β1， CRP and UTP in the treatment group were better than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Bushen Huayu Sanjie Prescription combined with Western routine therapy for the treatment of deficiency of both qi and yin and blood stasis in patients with stage Ⅳ of type 2 diabetic nephropathy has good clinical efficacy， which can delay disease progression by reducing TGF-β1 and CRP， inhibiting renal interstitial fibrosis， and decreasing urinary protein excretion.

Keywords： stage Ⅳ of diabetic nephropathy； deficiency of both qi and yin and blood stasis； Bushen Huayu Sanjie Prescription； TGF-β1； CRP； renal interstitial fibrosis

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最嚴(yán)重和最常見的慢性微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎病的首要原因，一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期后，進(jìn)展至終末期腎病的速度約為其他腎病的14倍[1]。我國糖尿病患者對DN知曉率低、治療率低，DN發(fā)病率逐年增高，并呈年輕化趨勢[2]。本研究采用自擬補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方，對2型糖尿病腎?、羝诘臍怅巸商摷嫜鲎C患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，觀察患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及尿蛋白情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月-2017年6月本院2型糖尿病腎病Ⅳ期氣陰兩虛兼血瘀證住院患者90例，根據(jù)住院順序號隨機(jī)分為對照組和治療組各45例。觀察期分住院治療期和出院治療期2個(gè)時(shí)期。對照組男21例，女24例；年齡30～65歲，平均（47.8±7.9）歲；伴高血壓39例；糖尿病病程5～30年，平均（12.6±4.4）年；住院時(shí)間13～17 d。治療組男23例，女22例；年齡30～65歲，平均（48.2±7.5）歲；伴高血壓38例；糖尿病病程5～30年，平均（13.3±5.1）年；住院時(shí)間13～17 d。2組患者性別、年齡、合并高血壓、糖尿病病程、住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（201503）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2型糖尿病及DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]。DN按Mogensen五期分法屬于Ⅳ期。

中醫(yī)辨證參照《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[4]氣陰兩虛兼血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：尿濁，神疲乏力，氣短懶言，咽干口燥，頭暈，尿頻，手足心熱，心悸不寧；舌體瘦薄、質(zhì)紅或淡紅，苔少而干，脈沉細(xì)無力。血瘀證：舌色紫黯，瘀點(diǎn)瘀斑，舌下靜脈迂曲，脈沉弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～65歲；③糖尿病自然病程>5年；④尿蛋白>500 mg/24 h；⑤眼底血管造影示糖尿病性視網(wǎng)膜病變；⑥血肌酐<133 μmol/L；⑦患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①腎小球?yàn)V過率（GFR）較低或迅速下降；②蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；③頑固性高血壓；④尿沉渣檢查提示活動性腎小管變性表現(xiàn)；⑤伴心、腦、肝等嚴(yán)重性疾??；⑥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物開始治療后2～3個(gè)月內(nèi)GFR下降超過30%；⑦伴智力障礙或癔?。虎嗳焉锲诨虿溉槠趮D女；⑨酮癥酸中毒等引起尿白蛋白增加。

1.5 治療方法

對照組予西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療[1]：低蛋白質(zhì)飲食，控制體質(zhì)量，采用重組人胰島素或胰島素類似物降糖，降壓單用ACEI或ARB或合用鈣離子拮抗劑。阿托伐他汀鈣片（10 mg/片，北京嘉林藥業(yè)）2片，睡前服。阿司匹林腸溶片（100 mg/片，拜耳藥業(yè)）1片，睡前服。胰激肽原酶片（120 IU/片，千紅藥業(yè)）2片，每日3次口服。住院期間前列地爾注射液（規(guī)格10 μg，北京泰德制藥有限公司，批號1B017N）10 μg，加入10 mL生理鹽水或5%葡萄糖注射液中，緩慢靜脈注射，1次/d。

治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方（黃芪15 g，熟地黃20 g，山藥15 g，山萸肉15 g，何首烏15 g，淫羊藿15 g，金櫻子15 g，芡實(shí)15 g，醋鱉甲20 g，茯苓15 g，丹參15 g，川芎15 g，大黃10 g，莪術(shù)10 g，甘草6 g）。脾腎陽氣虛明顯加黨參15 g、制附片（先煎）10 g；瘀血偏重加水蛭6 g、全蝎10 g；水腫明顯加豬苓15 g、大腹皮10 g。上方煎取濃縮液400 mL，早晚各200 mL溫服。

治療過程中控制空腹血糖（FPG）4.4～ 7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L，血壓<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[3]。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]評價(jià)治療前后中醫(yī)癥狀積分。按尿濁、神疲乏力、氣短懶言、咽干口燥、頭暈、尿頻、手足心熱及心悸不寧程度分為無、輕、中、重4個(gè)等級，分別計(jì)0、2、4、6分，舌脈具體描述，不計(jì)分。癥狀積分減分率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

治療前后清晨空腹抽取患者肘靜脈血，留取24 h尿液。采用貝克曼AU680全自動生化儀檢測治療前后FPG（己糖激酶法）、血脂（寧波美康生物）、腎功能（寧波美康生物）。糖化血紅蛋白（HbA1c，高效液相色譜法）。CRP（貝克曼AU680全自動生化儀，膠乳增強(qiáng)免疫比濁法）。24 h尿蛋白定量（UTP，免疫比濁法）。血清TGF-β1（ELISA）。均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定臨床療效及中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。①臨床療效。顯效：UTP減少≥40%；有效：UTP減少<40%；無效：UTP無明顯變化。②中醫(yī)療效。顯效：中醫(yī)證候明顯改善，癥狀積分減分率≥70%；有效：中醫(yī)證候均有好轉(zhuǎn)，70%>癥狀積分減分率≥30%；無效：中醫(yī)證候均無明顯改善，甚或加重，癥狀積分減分率<30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

—x±s表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

對照組總有效率為62.22%（28/45），治療組為80.00%（36/45），治療組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.412，P=0.016）。見表1。

2.4 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后FPG、HbA1c、血脂、腎功能、CRP、TGF-β1和UTP明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療后比較，治療組CRP、TGF-β1和UTP改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

DN的病理表現(xiàn)主要為腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多及纖維素樣滲出和沉積、腎小管硬化、腎間質(zhì)纖維化，腎間質(zhì)纖維化與腎小球病變是決定DN患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。腎間質(zhì)纖維化是一個(gè)緩慢的動態(tài)過程，涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)等相互作用和調(diào)節(jié)，其中細(xì)胞因子在腎間質(zhì)纖維化形成中發(fā)揮著重要作用，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的細(xì)胞因子主要是TGF-β1，抑制腎間質(zhì)纖維化主要包括肝細(xì)胞生長因子（HGF）和骨形成蛋白-7（BMP-7）等[7]。TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，在細(xì)胞增殖、發(fā)育、分化、凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等均發(fā)揮重要作用。研究表明，高血糖、糖化終末產(chǎn)物（AGEs）、血管緊張素Ⅱ等均可激活腎局部TGF-β1，其有較強(qiáng)的致纖維化作用，是啟動和終止腎間質(zhì)纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子[8]，可促進(jìn)腎小球纖維化、誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞萎縮和凋亡、腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致GFR進(jìn)行性下降，最終導(dǎo)致終末期腎病[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CRP隨著DN纖維化進(jìn)展而升高，且呈獨(dú)立相關(guān)關(guān)系[8]。因此，血清TGF-β1和CRP是間接反映DN腎間質(zhì)纖維化的重要客觀指標(biāo)。

DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“水腫”“脹滿”“關(guān)格”等范疇，乃消渴病日久，腎體受損，腎用失司，腎元虛衰所致。中醫(yī)認(rèn)為，瘀血、水聚是DN的基本病理變化；虛、水、瘀三者相互交織，腎虛、脾虛為本，瘀、水為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，其中血瘀證貫穿DN發(fā)生和發(fā)展的全過程[10]。消渴腎病的證型包括氣陰兩虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證4型本虛證，陰虛陽亢證、膀胱濕熱證、血瘀證3型標(biāo)實(shí)證[4]。DN的Ⅳ期以氣陰兩虛兼血瘀證最常見。補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方中的熟地黃、山藥、山萸肉、何首烏、淫羊藿補(bǔ)腎填精，醋鱉甲、莪術(shù)軟堅(jiān)散結(jié)、消癥散積，共為君藥；金櫻子、芡實(shí)益腎固精，黃芪、茯苓健脾利水，川芎、丹參活血化瘀通經(jīng)活絡(luò)，輔助君藥攻補(bǔ)兼施，共為臣藥；大黃通腑泄?jié)?，防滋補(bǔ)藥礙胃助邪，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎健脾固精、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、消癥散積之功。脾腎虛，脾失運(yùn)化腎失氣化則水濕內(nèi)停，濕聚生痰，痰阻經(jīng)絡(luò)，氣血瘀滯日久形成水濕痰濁瘀血互結(jié)（相當(dāng)于腎小球基底膜增厚及腎間質(zhì)纖維化）；脾虛不能升清，則水谷精微不能上歸于肺而布散全身，反而下流于腎，腎虛不能收藏，水谷精微從尿中丟失，出現(xiàn)尿濁（即蛋白尿）。因此本方補(bǔ)腎健脾、軟堅(jiān)散結(jié)、活血祛瘀、利水消腫、通府泄?jié)岬闹畏梢云鸬礁纳浦嗅t(yī)癥狀、抑制腎間質(zhì)纖維化、減少尿蛋白排泄的作用，達(dá)到治療消渴腎病的目的。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、大黃、地黃、丹參、川芎、莪術(shù)、淫羊藿、鱉甲、山萸肉、芡實(shí)、金櫻子和甘草的有效成分均能降低DN腎組織中TGF-β1的表達(dá)[11-22]，大黃、丹參、茯苓、何首烏及金櫻子的有效成分能降低活性氧自由基作用，發(fā)揮抗氧化作用[21，23-25]；黃芪、鱉甲及茯苓的有效成分能減少腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤[12，18，25]，大黃和何首烏的有效成分能升高肝細(xì)胞生長因子及骨形成蛋白-7[24]，因此，本方通過抑制TGF-β1的過度表達(dá)、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化作用等多途徑、多靶點(diǎn)的發(fā)揮抑制腎間質(zhì)纖維化的功效。

總之，本研究中患者血清TGF-β1、CRP和UTP較對照組明顯下降，說明補(bǔ)腎化瘀散結(jié)方通過抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)和降低TGF-β1而發(fā)揮抑制腎間質(zhì)纖維化、減少尿蛋白排泄的作用，對DN Ⅳ期有良好的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（11）：792-801.

[2] YANG W， LU J， WENG J， et a1.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

[4] 中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會.糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6（6）：548-552.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：156-162.

[6] 安玉，徐峰，樂偉波，等.糖尿病腎病病理分型臨床應(yīng)用的評估[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22（4）：301-308.

[7] 王延葉，于為民.促纖維化/抗纖維化因子失衡與腎臟纖維化[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（13）：2349-2351.

[8] 孫凱.2型糖尿病腎病患者腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)檢測的意義[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38（13）：77-79.

[9] 劉珊，曹衛(wèi)廣，王戰(zhàn)建.血清PEDF和TGF-β1在糖尿病腎病早期診斷中的意義[J].河北醫(yī)藥，2014，36（12）：1783-1785.

[10] 吉勤，李紅帥.152例糖尿病腎病的癥候及療效分析[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（6）：6-9.

[11] NIE Y， LI S， YI Y， et al. Effects of astragalus injection on the TGFβ/Smad pathway in the kidney in type 2 diabetic mice[J]. BMC Complement Altern Med，2014，14：148.

[12] 陳晶，張博華.黃芪、大黃的抗腎纖維化作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2011，39（6）：101-104.

[13] DONG Z， CHEN C X.Effect of catalpol on diabetic nephropathy in rats[J]. Phytomedicine，2013，20（11）：1023-1029.

[14] 葉小林，朱曉慶，王汀，等.丹參注射液對糖尿病大鼠TSP-1、TGF-β1表達(dá)影響的研究[J].中國中醫(yī)藥科技，2011，18（6）：492-493.

[15] WANG B， NI Q， WANG X， et al. Meta-analysis of the clinical effect of ligustrazine on diabetic nephropathy[J]. Am J Chin Med， 2012，40（1）：25-37.

[16] 劉遲，郭剛，胡仲儀.莪術(shù)對單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2006，40（12）：71-73.

[17] 韓琳，秦建國，陳志強(qiáng)，等.鱉甲煎丸對腎間質(zhì)纖維化大鼠細(xì)胞增殖的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，32（7）：457-461，彩2.

[18] QI M Y， KAI-CHEN， LIU H R， et al. Protective effect of Icariin on the early stage of experimental diabetic nephropathy induced by streptozotocin via modulating transforming growth factor β1 and type Ⅳ collagen expression in rats[J]. J Ethnopharmacol， 2011，138（3）：731-736.

[19] 王思琪.山茱萸現(xiàn)代藥理作用研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（7）：317.

[20] 董文華，孫艷艷，方敬愛，等.芡實(shí)對糖尿病腎病大鼠腎組織GLUT1及TGF-β1表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（4）：294-296.

[21] 周鈺娟，廖前進(jìn)，張秋菊，等.金櫻子對大鼠糖尿病腎臟的實(shí)驗(yàn)研究[J].南華大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，35（3）：332-335.

[22] 張建中，景麗，侯紹章，等.甘草酸對糖尿病大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（9）：673-676.

[23] 蘇健，殷立平，張鑫，等.大黃酸對慢性移植腎腎病大鼠腎組織抗纖維化因子表達(dá)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（10）：1114- 1120.

[24] YIN D， YIN J， YANG Y， et al. Renoprotection of Danshen Injection on streptozotocin-induced diabetic rats， associated with tubular function and structure[J]. J Ethnopharmacol，2014，151（1）：667- 674.

[25] 張慧儒，呂會新，康希，等.茯苓多糖抗2型糖尿病腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化作用研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（8）：1-2.

（收稿日期：2017-12-11）

（修回日期：2018-01-14；編輯：季巍?。?/p>