以PTEN為靶點(diǎn)的中藥防治原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展

劉小美　方肇勤　潘志強(qiáng)

摘要：抑癌基因張力蛋白同源10號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因（PTEN）是原發(fā)性肝癌及其他腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的重要負(fù)性調(diào)控分子。中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌防治方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，本文綜述近10年以PTEN為靶點(diǎn)的中藥防治原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展，為深入研究及臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：張力蛋白同源10號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因；中藥；原發(fā)性肝癌；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.033

中圖分類(lèi)號(hào)：R273.57 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）06-0129-04

Research Progress in PTEN as Target Spot in TCM for Prevention and Treatment of

Primary Liver Cancer

LIU Xiao-mei， FANG Zhao-qin， PAN Zhi-qiang

Basic Medical School， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

Abstract： Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten （PTEN） is an important negative regulatory molecule in the development and progression of primary liver cancer and other cancers. TCM has unique advantages in the prevention and treatment of primary liver cancer. This article reviewed the research progress in PTEN as target spot in TCM for prevention and treatment of primary liver cancer in the past 10 years， and provided references for further research and clinical application.

Keywords： phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten； TCM； primary liver cancer； review

原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱(chēng)“肝癌”）是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，因其發(fā)病隱匿，確診時(shí)往往已是中晚期，病情發(fā)展迅速，治療困難，易復(fù)發(fā)和預(yù)后差等，高居癌癥死亡率第2位[1]，嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康。中醫(yī)學(xué)在肝癌不同階段，針對(duì)不同個(gè)體實(shí)行辨證論治，在改善患者臨床癥狀、減輕放化療毒副作用、提高生活質(zhì)量等方面顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，大量研究表明，抑癌基因張力蛋白同源10號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是包含肝癌在內(nèi)的大多實(shí)體瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要負(fù)性調(diào)控分子。茲就近10年中藥防治肝癌中以PTEN為靶點(diǎn)的研究進(jìn)行綜述，為相關(guān)研究提供借鑒。

1 PTEN與肝癌

PTEN是繼p53等之后發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的又一抑癌基因，研究表明，PTEN表達(dá)缺失或低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，同時(shí)其轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)行為的發(fā)生也升高[2]。作為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，肝癌的發(fā)生與發(fā)展與PTEN關(guān)系非常密切，Horie Y等[3]觀(guān)察敲除PTEN基因的小鼠，發(fā)現(xiàn)其肝臟PTEN功能缺失以致腫瘤的發(fā)生；郭雙平等[4]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)野生型PTEN蛋白的肝癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)明顯受到抑制，而轉(zhuǎn)染突變型PTEN基因的細(xì)胞并無(wú)此現(xiàn)象。故上調(diào)PTEN是抗肝癌的重要環(huán)節(jié)，充分研究上調(diào)PTEN的藥物將為肝癌臨床治療提供廣闊的前景。

2 以PTEN為靶點(diǎn)抗肝癌的中藥研究

2.1 中藥復(fù)方

上調(diào)PTEN發(fā)揮防治肝癌作用的中藥復(fù)方多基于肝癌本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，以扶正驅(qū)邪為治療原則，扶正多以健脾為主，驅(qū)邪多以活血、化瘀、解毒為主。實(shí)驗(yàn)對(duì)象涉及大鼠、小鼠和肝癌細(xì)胞系。在上調(diào)PTEN的同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注與其功能相關(guān)的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）、黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）等相關(guān)分子及下游細(xì)胞凋亡相關(guān)分子（caspase-9）的變化。詳見(jiàn)表1。

2.2 中藥單味藥提取物

上調(diào)PTEN發(fā)揮防治肝癌作用的中藥單味藥提取物亦多基于肝癌本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，其中覆盆子、石蓮花重在補(bǔ)益肝腎，花蕊石、全蝎、蜈蚣意在活血化瘀加消腫止痛，皂莢、豬牙皂具化痰散結(jié)之功。實(shí)驗(yàn)對(duì)象除選擇了大鼠肝癌模型及常規(guī)的人肝癌細(xì)胞株外，部分文獻(xiàn)還選擇了特異性不表達(dá)PTEN的Mahlavu細(xì)胞株[17]。這些中藥提取物作用于PTEN- PI3K-AKT及其上游（miR-21、miR-181b、miR-183等）或下游（N-ras、C-myc、caspase-3/9、Bcl2、Bcl-xl等）的分子，以發(fā)揮抗肝癌的作用。詳見(jiàn)表2。

2.3 中藥單體

上調(diào)PTEN發(fā)揮防治肝癌作用的中藥單體亦多來(lái)源于扶正驅(qū)邪的中藥。扶正藥如補(bǔ)肝腎的女貞子，調(diào)理肝胃的木蝴蝶、高良姜等；驅(qū)邪如活血化瘀加消腫止痛的虎杖、莪術(shù)、冬凌草等，解毒藥如虎杖、紅旱蓮、冬凌草等，化痰藥如昆布、澤漆、枇杷等。實(shí)驗(yàn)對(duì)象仍以大鼠肝癌模型及常規(guī)人肝癌細(xì)胞株為主。在上調(diào)PTEN的同時(shí)，除關(guān)注了以上復(fù)方及單味藥提取物研究所涉及的分子外，另有學(xué)者關(guān)注了自噬相關(guān)分子（Beclin 1?LC3II、LC3I等）[23]。詳見(jiàn)表3。

2.4 中藥聯(lián)合其他方法

中西醫(yī)結(jié)合為目前國(guó)內(nèi)治療肝癌的主要模式，而兩者結(jié)合上調(diào)PTEN以防治肝癌的基礎(chǔ)研究并不多。其中選擇的中藥多為單體，西藥多為臨床常用的抗腫瘤藥。其中，采用組織工程學(xué)方法，研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與中藥合成單體聯(lián)合對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用，為研究中藥聯(lián)合其他方法防治肝癌提出了新的思路。而采用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象也與以上復(fù)方相關(guān)研究相似。在對(duì)PTEN等相關(guān)分子的作用上，常優(yōu)于中藥單體或其他療法的單獨(dú)應(yīng)用，即有增效的作用。詳見(jiàn)表4。

3 小結(jié)

目前，以PTEN為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥抗肝癌相關(guān)研究中存在一些問(wèn)題，值得研究者思考。

關(guān)于中藥：開(kāi)展復(fù)方及單味藥提取物的研究較少，而關(guān)于中藥單體的研究較多。上述研究采用的單體雖多來(lái)源于具有活血化瘀、化痰、散結(jié)等作用的單味中藥，但成分單一，無(wú)法體現(xiàn)基于中醫(yī)君臣佐使配伍用藥的特色，因此在中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國(guó)際化趨勢(shì)下，有關(guān)復(fù)方的研究也不能忽視。同時(shí)，中藥聯(lián)合其他方法?？蛇_(dá)到增效減毒，為腫瘤治療的常用模式，若能進(jìn)一步從PTEN及相關(guān)分子進(jìn)行研究，有望提高腫瘤的治療效果。

關(guān)于實(shí)驗(yàn)對(duì)象：以上采用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象有大鼠、小鼠和肝癌細(xì)胞系，大多實(shí)驗(yàn)采用單一的實(shí)驗(yàn)對(duì)象（大/小鼠）、造模方式及肝癌細(xì)胞細(xì)胞系，未在不同造模動(dòng)物或多種肝癌細(xì)胞系中進(jìn)行藥效的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，因此其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重復(fù)性有待商榷。另外，以上實(shí)驗(yàn)研究?jī)H停留在細(xì)胞和嚙齒類(lèi)動(dòng)物，均未進(jìn)展到臨床前期實(shí)驗(yàn)，因此，相關(guān)新藥開(kāi)發(fā)尚需進(jìn)一步研究。

關(guān)于PTEN及其相關(guān)分子：作為抑癌基因，PTEN參與調(diào)控的通路或與其交互作用的通路非常多，網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，僅單個(gè)或多個(gè)分子式的研究模式無(wú)法全面闡述中醫(yī)藥上調(diào)PTEN后對(duì)腫瘤甚至機(jī)體其他不同組織的作用效應(yīng)。因此，今后該領(lǐng)域研究應(yīng)更重視基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等組學(xué)方法的應(yīng)用，以更全面地揭示藥物的作用機(jī)制。

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（收稿日期：2017-05-12）

（修回日期：2017-05-31；編輯：向宇雁）