阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班對行PCI急性冠脈綜合征患者血小板活性及預(yù)后的影響

宋偉 林祖近 蔡海鵬

[摘要] 目的 分析阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班對行冠狀動脈介入治療C（PCI）急性冠脈綜合征患者治療的預(yù)后質(zhì)量及血小板活性影響。 方法 選取2016年1月～2017年8月臺州市中心醫(yī)院收治的80例行PCI治療的急性冠脈綜合征患者，采用隨機信封法分為觀察組及對照組，每組各40例。對照組采用阿司匹林、氯吡格雷治療，觀察組采用阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班治療。檢測患者血中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、人可溶性CD40L（sCD40L）、血小板聚集率（PAR）水平，并分析患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后觀察組患者hs-CRP及sCD40L水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。給藥12 h及給藥結(jié)束6 h時觀察組患者PAR水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），治療前、給藥12 h及結(jié)束治療6 h時兩組PAR水平差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），治療前PAR水平最高，12 h PAR水平最低。觀察組及對照組患者出血及血小板降低并發(fā)癥情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 采用阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班對行PCI急性冠脈綜合征患者治療后，可有效抑制血小板活性并提高患者預(yù)后質(zhì)量，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林；氯吡格雷；替羅非班；急性冠脈綜合征；血小板活性；預(yù)后

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0047-04

Effects of Aspirin， Clopidogrel combined with Tirofiban on platelet activity and prognosis in acute coronary syndrome patients with PCI

SONG Wei LIN Zujin CAI Haipeng

Department of Internal Medicine-Cardiovascular， Taizhou Central Hospital， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstracts] Objective To analyze the effect of Aspirin and Clopidogrel combined with Tirofiban on prognosis and platelet activity in acute coronary syndrome patients with PCI. Methods From January 2016 to August 2017， in Taizhou Central Hospital， 80 patients with acute coronary syndrome treated with PCI were selected， according to random envelope method， they were divided into the observation group and the control group， with 40 patients in each group. The control group was treated with Aspirin and Clopidogrel， and the observation group was treated with Aspirin and Clopidogrel combined with Tironon. The level of hs-CRP， sCD40L and PAR in the blood of the patients were detected， the incidence of adverse reaction was analyzed. Results After treatment， the level of hs-CRP and sCD40L in the observation group was significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. On 12 h given drugs， 6 h after finished given drugs， the level of PAR in the observation group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the level of PAR in two groups before treatment， On 12 h given drugs， 6 h after finished given drugs were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the level of PAR before treatment was the highest， and the level of PAR on 12 h given drugs was the lowest. The bleeding and thrombocytopenia complications in the observation group and the control group were comapred， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The use of Aspirin， Clopidogrel and Tirofiban in the treatment of PCI patients with acute coronary syndrome can effectively inhibit platelet activity and improve the quality of the patients' prognosis， it has high clinical value.

[Key words] Aspirin； Clopidogrel； Tirofiban； Acute coronary syndrome； Platelet activity； Prognosis

研究顯示，急性冠狀動脈綜合征患者采用冠狀動脈介入治療術(shù)（PCI）后采用替羅非班輔助治療可有效減少心肌損傷，改善心肌組織水平再灌注[1-2]。有研究[3]指出，在急性冠脈綜合征的發(fā)生及發(fā)展過程中炎性反應(yīng)及血小板活化是重要的病理過程，是構(gòu)成該病的主要機制。急性冠脈綜合征患者斑塊不穩(wěn)定性及破裂均與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[4]。有學者指出，血小板活性與炎性反應(yīng)間存在一定聯(lián)系，在炎性因子聚集引發(fā)炎性反應(yīng)后可刺激前列腺素大量合成并分泌血栓素A2（TXA2），加速血中血小板聚集和活化[5]。但目前阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班對行PCI急性冠脈綜合征患者治療的預(yù)后質(zhì)量及血小板活性影響，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年8月臺州市中心醫(yī)院收治的80例行PCI治療的急性冠脈綜合征患者，采用隨機信封法分為觀察組及對照組，每組40例。觀察組中男23例，女17例；年齡53～76歲，平均（65.37±4.28）歲；吸煙11例，高血壓25例，糖尿病15例。對照組中男24例，女16例；年齡52～77歲，平均（66.18±5.01）歲；吸煙10例，高血壓26例，糖尿病14例。兩組患者性別、年齡、合并癥等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。所有患者均符合急性冠脈綜合征診斷標準[6]，并排除存在腫瘤病灶、存在消化性潰瘍患者，血小板計數(shù)>300×109/L或<100×109/L的患者，舒張壓持續(xù)>110 mmHg和/或收縮壓持續(xù)>180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用阿司匹林（阿司匹林腸溶片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號：20151204），每天1次，每次100 mg，同期采用氯吡格雷[硫酸氫氯吡格雷片，賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20151128]治療，每天1次，每次75 mg。

1.3.2 觀察組 對照組基礎(chǔ)上加用替羅非班[鹽酸替羅非班注射液，遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，生產(chǎn)批號：20151216]治療，在導絲通過病變區(qū)后進行冠脈內(nèi)注射[10 μg/（kg·min）]，并持續(xù)泵點48 h[（0.15 μg/（kg·min）]。

1.4 觀察指標

于給藥前及給藥后2 d采集患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、人可溶性CD40L（sCD40L）水平，所用試劑盒均購買自聯(lián)科生物科技有限公司，嚴格遵照試劑盒說明書進行操作。于治療前及給藥12 h及結(jié)束治療6 h時檢測受試者血小板聚集率（PAR），采用血小板聚集儀比濁法檢測PAR水平，在采集完血樣2 h內(nèi)完成PAR測定。本組研究中在患者出院后通過門診及電話相結(jié)合方式對患者進行為期6個月的隨訪，對受試者出現(xiàn)的血小板降低、出血情況進行統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；重復測量的計量資料比較采用方差分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后hs-CRP及sCD40L水平比較

治療前兩組患者hs-CRP及sCD40L水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），治療后，觀察組患者hs-CRP及sCD40L水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者PAR比較

給藥12 h及給藥結(jié)束6 h時觀察組患者PAR水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療前、給藥12 h及結(jié)束治療6 h時，觀察組及對照組PAR水平差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），均為治療前PAR水平最高，12 h PAR水平最低。見表2。

2.3 兩組患者出血及血小板降低發(fā)生情況比較

兩組患者牙齦出血、穿刺部位出血、鼻出血及其他部位鼻出血及血小板減少并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

研究指出在急性冠脈綜合征的發(fā)生及發(fā)展過程中，急性血栓及炎性反應(yīng)在其中均起到十分重要的作用，扮演重要角色[7-8]。目前，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療時目前公認的抗血小板治療方案，是急性冠脈綜合征患者行抗血小板治療的金標準[9]。但有研究指出，仍存在約20%急性冠脈綜合征患者行PCI治療采用雙重抗血小板干預(yù)后可能出現(xiàn)血栓或再缺血事件[10-11]。因而如何有效識別高危人群，并采用科學合理的方案進行干預(yù)，有效合理的抗血小板及抗炎治療是提高臨床療效的關(guān)鍵[12]。

近年來有學者指出，血小板也是一種重要的炎性細胞，活化血小板后可激活體內(nèi)炎性反應(yīng)，并介導分泌大量炎癥介質(zhì)，其中hs-CRP及sCD40L是重要的活性因子，是導致冠狀動脈綜合征患者血栓形成炎癥介質(zhì)[13-14]。有研究指出，當血小板感受到外來較高切應(yīng)力時，將激活血小板活性，進而將CD40及hs-CRP從內(nèi)部向血液中轉(zhuǎn)移，并在血液中被激活而發(fā)揮生物學活性[15]。有研究指出在對急性冠脈綜合征患者進行治療時多以血小板抑制程度大于80%作為評估給藥方案的標準[16]。目前臨床中常采用的氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板制劑作用于血小板聚集初始緩解，因而臨床中?？梢姴糠只颊邿o法有效抑制血小板水平[17]。有研究結(jié)果顯示，4%～30%患者對氯吡格雷反應(yīng)率較低，4.0%～59.5%對阿司匹林反應(yīng)率低，且有約6%患者對兩者反應(yīng)率均較低[18]。

有研究指出，包括替羅非班在內(nèi)的血小板GP受體拮抗劑可作用于血小板聚集通路，通過占據(jù)受體交聯(lián)位點，抑制血小板黏附、活化或聚集，最大限度地抗血小板作用[19]。有學者指出，采用替羅非班干預(yù)治療30 min，替羅非班在血漿中達到最高值，持續(xù)給藥6 h后，患者血中血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)，在患者停止輸藥6 h后替羅非班的血藥濃度降至0[20-21]。替羅非班在臨床應(yīng)用過程中可有效抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集效應(yīng)，可有效抑制血小板功能[22]。有研究[23]指出，替羅非班可可逆性拮抗血小板糖蛋白，該受體與血小板聚集過程中起到十分重要作用，因而替羅非班可有效阻斷血小板聚集和交聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組患者血清中hs-CRP及sCD40L水平均顯著降低（P < 0.05），提示采用阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班治療后可有效降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，提高臨床療效及預(yù)后質(zhì)量。此外，觀察組患者在給藥12 h及結(jié)束治療6 h血中PAR水平顯著低于對照組（P < 0.05），結(jié)果表明在在采用阿司匹林、氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上加用替羅非班可有效抑制行PCI急性冠脈綜合征患者血小板活性，起到較高的臨床療效。對患者進行隨訪結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)無明顯差異（P > 0.05），結(jié)果表明阿司匹林、氯吡格雷加用替羅非班并不會增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，采用阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班對行PCI急性冠脈綜合征患者治療后，可有效抑制血小板活性并提高患者預(yù)后質(zhì)量，具有較高的臨床應(yīng)用價值。但本組研究臨床樣本數(shù)較少，有待后續(xù)擴大臨床樣本數(shù)深入研究。

[參考文獻]

[1] Bobadilla RV. Acute coronary syndrome：focus on antipla？鄄telet therapy [J]. Critical Care Nurse，2016，36（1）：15.

[2] 席少枝，尹彤，陳韻岱.急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后抗栓與出血風險評估[J].中國介入心臟病學雜志，2017，26（11）：639-645.

[3] Esteve-Pastor MA，Hernández-Romero D，Valdés M，et al. New approaches to the role of thrombin in acute coronary syndromes：quo vadis bivalirudin，a direct thrombin inhibitor？ [J]. Molecules，2016，21（3）：284.

[4] Choudhury T，West NE，El-Omar M. ST elevation myocardial infarction [J]. Clin Med，2016，16（3）：277.

[5] Wang N，Vendrov KC，Simmons BP，et al. Urinary 11-dehydro-thromboxane B2 Levels are associated with vascular inflammation and prognosis in atherosclerotic cardiovascular disease [J]. Prostaglandins Other Lipid Mediat，2017， 134（7）：24-31.

[6] 中華醫(yī)學會.心血管疾病防治指南和共識2013[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

[7] Var？覦m C，Var？覦m P，Acar BA，et al. Usefulness of the platelet-to-lymphocyte ratio in predicting the severity of carotid artery stenosis in patients undergoing carotid angiography [J]. Kaohsiung J Med Sci，2016，32（2）：86.

[8] Deloughery TG. Thrombocytopenia in Critical Care Patie？鄄nts [J]. J Crit Care，2016，17（6）：267-282.

[9] 胡菁，周全魁，謝艷麗.替羅非班聯(lián)合氯吡格雷對老年急性冠脈綜合征患者血小板功能、炎癥因子及心功能的影響[J].中國老年學雜志，2017，37（5）：1136-1138.

[10] Ariotti S，Leeuwen MV，Brugaletta S，et al. Effects of ticagrelor，prasugrel，or clopidogrel at steady state on endo？鄄thelial function [J]. J Am Coll Cardiol.，2018，71（11）：1289-1291.

[11] Qu JY，Xi J，Zhang YH，et al. Association of the MicroRNA-146a SNP rs2910164 with ischemic stroke incidence and prognosis in a Chinese population [J]. Int J Mol Sci，2016，17（5）：660.

[12] Sawardekar SB，Patel TC，Dinesh U. Comparative evaluation of antiplatelet effect of lycopene with aspirin and the effect of their combination on platelet aggregation： Anin vitrostudy [J]. Indian J Pharmacol，2016，48（1）：26-31.

[13] 趙發(fā)兵，姚衛(wèi).血清sCD40L、sCD40含量與ACS患者病情進展、斑塊性質(zhì)改變的關(guān)系[J].海南醫(yī)學院學報，2017， 23（3）：310-312.

[14] Ding L，Gu Z，Wang R，et al. Acute stent thrombosis after stent-assisted coiling in an intracranial aneurysm patient carrying two reduced-function CYP2C19 alleles： A case report [J]. Medicine，2017，96（47）：e8920.

[15] Li KC，Yu SH，Zhuge BZ. PIK3CG single nucleotide polymorphisms are associated with poor responsiveness to clopidogrel and increased risk of ischemia in patients with coronary heart disease [J]. Medicine，2017，96（36）：e7566.

[16] Xu XS，Yan X，Puchalski T，et al. Clinical implications of complex pharmacokinetics for daratumumab dose regimen in patients with relapsed/refractory multiple myeloma [J]. Clin Pharmacol Ther，2017，101（6）：721-724.

[17] Lu M. Report：impact of drug combination of clopidogrel and pantoprazole In the prognosis of patients with transient ischemic attack [J]. Pak J Pharm Sci，2017，30（1）：217-221.

[18] Michniewicz E，Mlodawska E，Lopatowska P，et al. Patients with atrial fibrillation and coronary artery disease——double trouble [J]. Adv Med Sci，2017，63（1）：30.

[19] 陸勝，余再新，黃友良，等.不同劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛對NSTEMI患者短期心血管事件及血小板聚集率的影響[J].心臟雜志，2017，39（4）：427-430.

[20] Kochman J，Rymuza B，Huczek Z，et al. Incidence，predictors and impact of severe periprocedural bleeding according to varc-2 criteria on 1-year clinical outcomes in patients after transcatheter aortic valve implantation [J]. Inter Heart J，2016，57（1）：35.

[21] Zi-Liang W，Xiao-Dong L，Tian-Xiao L，et al. Intravenous administration of tirofiban versus loading dose of oral clopidogrel for preventing thromboembolism in stent-assisted coiling of intracranial aneurysms [J]. Inter J Stroke，2017，12（5）：553-559.

[22] Yoon CH，Lee HW，Kim YS，et al. Preliminary study of tirofiban infusion in coil embolization of ruptured intracranial aneurysms [J]. Neurosurgery，2017，82（1）：76.

[23] Jia H，Lu C，Sun P. Intracoronary administration of tirofiban during percutaneous coronary intervention facilitates patients with acute coronary syndrome [J]. Oncotarget，2017， 8（63）：107 303-107 311.

（收稿日期：2018-02-01 本文編輯：蘇 暢）