多靶點療法和激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導治療重癥狼瘡性腎炎的系統(tǒng)評價

彭佩云，夏運風（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400010）

狼瘡性腎炎（LN）在臨床上非常多見，按其病理改變可分為6型，其中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型在臨床上常稱之為重癥狼瘡性腎炎（SLN）。SLN的緩解率低、預后也較差，其治療效果一直困擾著大家。20世紀80年代末，隨著環(huán)磷酰胺（cCTX）聯(lián)合激素治療方案的應用，患者的預后已得到顯著改善。隨著新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯（MMF）和他克莫司（FK506）用于LN的治療，SLN的治療選擇性越來越多，但無論是激素聯(lián)合MMF或激素聯(lián)合FK506，其誘導治療Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率并不高。有研究報道其完全緩解率分別為20.0% 和 21.1%[1?2]。2008 年 BAO 等[3]嘗試用激素同時聯(lián)合MMF及FK506的多靶點方案（MT）治療Ⅳ+Ⅴ型LN，結果發(fā)現(xiàn)MT治療Ⅳ+Ⅴ型LN 6個月的完全緩解率顯著高于激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺療法（IVC），且藥物相關的不良反應發(fā)生率也顯著降低。謝治娟等[4]對多靶點治療SLN進行了系統(tǒng)評價，但由于其納入研究的數(shù)量少，所納入的研究樣本量也較小，且未進行發(fā)表偏倚檢測。因此，有必要對已發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）進行薈萃分析，進一步評估多靶點療法對SLN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：（1）研究類型為RCT；（2）研究對象，年齡大于或等于12歲，符合SLE的診斷標準，且病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ型的LN患者；（3）干預措施，試驗組采用激素聯(lián)合MMF及FK506治療，對照組采用激素聯(lián)合CTX治療。排除標準：非RCT或回顧性研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 計算機檢索 PubMed、EMbase、Co?chrane Library、CNKI和萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2017年10月15日。英文檢索詞包括“l(fā)upus ne?phritis、tacrolimus、mycophenolate mofetil、FK506、MMF、randomized controlled trial、randomized”；中文檢索詞包括“LN、霉酚酸酯、他克莫司、驍悉、普樂可復”，同時查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究。由2名評價員獨立按照文題初篩、摘要篩選、全文篩選等步驟進行文獻篩選，如有分歧，通過雙方討論解決或第三方協(xié)助判斷。

1.2.2 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0版推薦的7條標準對納入研究的方法學進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：（1）隨機分組序列產(chǎn)生方法；（2）是否分配隱藏；（3）實施者和參與者是否雙盲；（4）結局評估中是否采用盲法；（5）是否存在不完整資料偏倚；（6）是否選擇性報道研究結果；（7）是否存在其他影響真實性的因素。各項內(nèi)容以“低偏倚風險”“高偏倚風險”“不清楚”進行判斷。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨立完成數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如遇分歧協(xié)商解決或由第3位研究員協(xié)助解決。提取的主要資料包括：參與試驗患者的基本情況、隨訪時間、干預措施等。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，對二分類資料采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示。對于連續(xù)性資料采用標準化均數(shù)差（MD）及95%CI表示。研究結果間的異質(zhì)性用χ2檢驗和I2檢驗。若P＞0.10，或I2＜50%，原始研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；若P＜0.10或I2＞50%，原始研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析。對不同病理類型的LN患者采用亞組分析。

表1 納入研究的基本情況

2 結 果

2.1 文獻檢索情況 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關文獻317篇，其中包括274篇英文文獻和43篇中文文獻。通過排除重復文獻，閱讀文題、摘要、全文，按納入和排除標準最終納入8篇符合要求的文獻。其中包括2篇英文和6篇中文文獻。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 納入研究的基本情況，見表1。納入的8項研究均為RCT，其中2個研究說明了具體的隨機方法（計算機隨機、隨機數(shù)字表）和分配隱藏方法（順序編號、密封的信封），所有研究均未使用盲法，有4項研究報道了退出和失訪情況。試驗組和對照組中所有患者除采用上述方案外，均接受甲潑尼龍沖擊治療后口服潑尼松治療來維持。

2.3 各項指標分析

2.3.1 完全緩解率 所納入的8項研究均報道了試驗組和對照組誘導治療的完全緩解率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.31，I2=15%），故采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，MT組的完全緩解率高于IVC 組[RR=1.97，95%CI（1.64，2.37），P＜0.01]。亞組分析顯示，對于Ⅳ、Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型LN患者，MT組的完全緩解率高于IVC組；但對于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN患者，多靶點治療無明顯優(yōu)勢。見圖1。

圖1 MT與IVC治療SLN完全緩解率比較

2.3.2 尿蛋白 4項研究比較了試驗組和對照組患者尿蛋白轉(zhuǎn)歸情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.34，I2=10%），采用固定效應模型進行合并。meta分析結果顯示，多靶點組與IVC組比較，尿蛋白明顯減少[MD=-0.81，95%CI（-1.12，-0.49），P＜0.01]。見圖 2。

圖2 MT與IVC治療SLN尿蛋白比較

2.3.3 血清清蛋白 3項研究比較了試驗組和對照組患者血清清蛋白，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.41，I2=0），故采用固定效應模型分析。meta分析結果顯示，多靶點組與IVC組比較，血清清蛋白水平明顯升高[MD=2.16，95%CI（0.99，3.34），P=0.03]。見圖 3。

圖3 MT與IVC治療SLN血清清蛋白比較

2.3.4 治療的不良反應 MT和IVC誘導治療SLN的不良反應，見圖4。異質(zhì)性檢驗結果顯示，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.001 0，I2=78.4%），故采用隨機效應模型分析。meta分析結果顯示，多靶點組白細胞減少、肝功能異常的發(fā)生率明顯低于IVC組，但感染、胃腸道反應、新發(fā)高血壓的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.01）。

圖4 MT與IVC治療SLN不良反應發(fā)生情況比較

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 以完全緩解率為指標進行漏斗圖分析，了解有無發(fā)表偏倚。結果顯示基本對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 MT與IVC治療SLN完全緩解率比較的漏斗圖

3 討 論

LN治療方案的選擇需以腎活檢病理類型為基礎。Ⅳ型、Ⅴ型及由此衍生出來的亞型（Ⅳ+Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ）預后較差，是LN治療中的棘手問題。由于LN是多克隆免疫球蛋白水平異常所致，單用激素或免疫抑制劑治療效果常常不佳。因此，激素聯(lián)合MMF、FK506的多靶點療法可能更有優(yōu)勢。MMF可通過選擇性抑制淋巴細胞的鳥嘌呤經(jīng)典合成途徑，抑制體液免疫和細胞免疫反應。已有大量研究證實了MMF治療LN的療效和安全性[12?17]。FK506是一種新型的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，通過抑制T細胞的活化發(fā)揮作用。DENG等[18]對應用FK506和IVC治療LN進行薈萃分析，結果表明，在LN誘導治療階段，F(xiàn)K506能明顯降低蛋白尿發(fā)生率，升高血清清蛋白水平，降低自身抗體水平，同時緩解腎組織的活動性病變，其療效優(yōu)于CTX。

本系統(tǒng)評價納入了8個RCT，meta分析結果顯示：（1）多靶點誘導治療Ⅳ型、Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率高于IVC，但對于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN的誘導治療無優(yōu)勢。（2）與IVC組相比，多靶點組尿蛋白降低、血清清蛋白水平升高更明顯。（3）多靶點組白細胞減少、肝功能異常的發(fā)生率較低；（4）感染、胃腸道反應、新發(fā)高血壓的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

本系統(tǒng)研究的局限性：（1）納入的研究對象均為中國人，對其他國家及地區(qū)患者多靶點療法的有效性及安全性仍有待進一步驗證。（2）納入研究的質(zhì)量偏低，只有1個研究是大樣本、多中心RCT，只有2個研究說明了隨機序列的產(chǎn)生方法及分配隱藏，8個研究均未使用盲法。

綜上所述，對于我國患者，MT誘導治療SLN較IVC療效更好，且安全性較高，但由于納入的研究樣本量較小且未能采用雙盲，今后有必要進行更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT進一步驗證多靶點療法治療SLN的有效性和安全性。