多項(xiàng)肝纖維化無創(chuàng)診斷模型在乙肝后肝硬化中的診斷效能

姚文軍，謝 群，王文星，胡忠群，柯凌霞（蕪湖市第三人民醫(yī)院，安徽241000）

乙型肝炎（乙肝）病毒感染呈世界性流行，其中慢性感染者為2.4億人，每年死于乙肝病毒感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌約65萬人。在我國，肝硬化患者60%由乙肝病毒感染引起[1]。肝硬化是由肝纖維化進(jìn)展而來的，因此，肝纖維化的早期診斷是根本[2]。

診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝活檢[3]，但肝活檢是一種有創(chuàng)檢測方法，并且無法對肝臟的纖維化程度進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，重復(fù)性較差。如何比較準(zhǔn)確地?zé)o創(chuàng)判斷肝臟的纖維化，廣大的醫(yī)務(wù)工作者做了大量的研究探索，研究出許多肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，比如四項(xiàng)血液肝纖維化指標(biāo)，4因素肝纖維化指數(shù)模型（FIB?4指數(shù)），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）∕血小板（Plt）比值指數(shù)（APRI）評(píng)分等，診斷方法各有優(yōu)缺點(diǎn)[4?5]。2015年中國慢性乙肝防治指南推薦了3種肝纖維化無創(chuàng)性診斷方法，分別是APRI評(píng)分、FIB?4指數(shù)和瞬時(shí)彈性成像。本研究旨在比較3種無創(chuàng)診斷對慢性乙肝和肝硬化的診斷效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月在本院住院的慢性乙肝及肝硬化患者122例作為研究對象，其中男82例，女40例；將其分為慢性乙肝組（82例）和肝硬化組（40例）。收集患者入院時(shí)經(jīng)瞬時(shí)彈性成像超聲檢測的肝臟硬度（LSM 值），檢測 ALT、AST、Plt，計(jì)算出FIB?4指數(shù)及APRI。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[1]，排除慢性丙型肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、血吸蟲性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝炎及其他嗜肝病毒感染，排除肝硬化大量腹水及肝癌，總膽紅素（TBil）及ALT在正常值上限2倍以下者。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 肝功能采用全自動(dòng)生化分析儀（廠家：日本日立公司，型號(hào)：7180 Automatic Analyzer）檢測，TBil正常參考范圍：3.42～20.50 μmol∕L；ALT 正常參考范圍：男性0～49U∕L，女性0～31U∕L；AST：男性11～49U∕L，女性 11～40 U∕L。Plt采用 SysmexXT?2000i自動(dòng)血液分析儀檢測，試劑為配套血細(xì)胞分析用稀釋液，操作方法嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。Plt正常參考范圍：（100～300）×109L?1。

1.2.2 肝臟LSM值測定 采用Echosens公司生產(chǎn)的FibroScon502儀（POWERED BY VCTE）檢測。測量時(shí)，患者取仰臥位，右手抱頭，選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測點(diǎn)，連續(xù)有效檢測10次，取中位數(shù)作為E值，計(jì)量單位為kPa。檢測值四分位間距與中位值比值（IQR∕M）＞0.30為結(jié)果不可靠，不納入統(tǒng)計(jì)。以臨床診斷肝硬化為標(biāo)準(zhǔn)，繪制3項(xiàng)指標(biāo)診斷肝硬化的受試者工作特征曲線（ROC曲線）及ROC曲線下面積（AUC）。

1.2.3 FIB?4指數(shù)及APRI的計(jì)算 APRI計(jì)算公式為（AST∕ULN）×100∕PLT（109L?1）（ULN 為 AST 正常值上限）。FIB?4=[年齡（歲）×AST]∕（Plt×ALT的平方根）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用graphpad prism6進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，組間差異采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別及ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肝硬化組AST、Plt與慢性乙肝組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者E值、FIB?4指數(shù)及APRI評(píng)分比較 兩組患者E值、FIB?4指數(shù)、APRI評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者E值、FIB?4指數(shù)及APRI評(píng)分比較（±s）

表2 兩組患者E值、FIB?4指數(shù)及APRI評(píng)分比較（±s）

注：-表示無此項(xiàng)

組別n E值FIB?4指數(shù)APRI評(píng)分（分）慢性乙肝組肝硬化組82 40 t P--5.97±2.53 13.97±10.08 6.790＜0.05 1.82±1.43 4.29±2.82 6.437＜0.05 0.45±0.29 0.93±0.63 5.787＜0.05

2.3 兩組LSM值、FIB?4指數(shù)及APRI評(píng)分的兩兩相關(guān)性分析 采用Pearson相關(guān)分析法分別分析3項(xiàng)指標(biāo)在慢性乙肝組、肝硬化組中的兩兩相關(guān)性。在慢性乙肝組患者中，肝臟E值與FIB?4指數(shù)及APRI評(píng)分均無明顯相關(guān)性[相關(guān)系數(shù)（r）=0.158、0.104，P＞0.05]；而 FIB?4 指數(shù)與 APRI評(píng)分則具有顯著相關(guān)性（r=0.834，P＜0.001），見圖1。在肝硬化組中，肝臟E值與FIB?4指數(shù)無明顯相關(guān)性（r=0.308，P=0.053），而與 APRI評(píng)分顯著相關(guān)（r=0.412，P=0.008），且 FIB?4 指數(shù)與 APRI評(píng)分也存在顯著相關(guān)性（r=0.786，P＜0.001），見圖 2。

圖1 3項(xiàng)指標(biāo)在慢性乙肝組患者中的兩兩相關(guān)性分析

2.4ROC曲線評(píng)估LSM值、FIB?4指數(shù)、APRI評(píng)分診斷肝硬化的能力 以臨床診斷肝硬化為標(biāo)準(zhǔn)，繪制3項(xiàng)指標(biāo)診斷肝硬化ROC曲線。AUC分別為：E值為0.868、FIB?4 指數(shù)為 0.785，APRI評(píng)分為 0.759。見表3、圖 3。

圖2 3項(xiàng)指標(biāo)在肝硬化組患者中的兩兩相關(guān)性

表3 ROC曲線評(píng)估LSM值、FIB?4指數(shù)、APRI評(píng)分診斷乙肝后肝硬化的能力

圖3 3項(xiàng)指標(biāo)診斷肝硬化的ROC曲線

3 討 論

慢性乙肝病毒感染是我國常見的傳染病之一。有研究認(rèn)為，慢性乙肝可進(jìn)一步發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌，在其發(fā)生過程中，由于肝臟星狀細(xì)胞的活化所導(dǎo)致的肝纖維化是乙肝病毒感染進(jìn)展至肝硬化的關(guān)鍵[6]。因此，肝活檢的局限性限制了肝纖維化的早期發(fā)現(xiàn)。瞬時(shí)彈性成像是建立在超聲診斷基礎(chǔ)上的一種新型的、快速便捷、非侵襲性肝纖維化檢測的新技術(shù)，其通過測定肝臟瞬時(shí)彈性圖譜來反映肝實(shí)質(zhì)硬度，通過檢測LSM值來判斷肝纖維化的程度[7]。其操作簡便、重復(fù)性較好。張均倡等[8]研究認(rèn)為，隨著肝臟疾病的發(fā)展，肝臟彈性值將會(huì)逐漸增高。與肝臟纖維化有良好的一致性。APRI評(píng)分是2003年由美國Wai提出，是AST和PLT比率指數(shù)，可用于肝硬化的評(píng)估，成人APRI評(píng)分大于2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化[9]。藍(lán)云翠等[10]研究發(fā)現(xiàn)，APRI評(píng)分、AST與肝纖維化程度呈正相關(guān)，而與ALT無關(guān)。FIB?4指數(shù)是2006年由STERLING等[11]首先提出，是一種無創(chuàng)性評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化的另一種方法，并用于評(píng)價(jià)重疊人免疫缺陷病毒感染丙肝患者的肝纖維化程度。這種方法僅包含了ALT、AST、PLT和患者年齡等幾項(xiàng)簡單的指標(biāo)。殷宏娟等[12]研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化程度的加重，F(xiàn)IB?4指數(shù)逐漸增高，并且e抗原陽性與陰性患者FIB?4指數(shù)也有差異。

由于血清TBil、ALT、AST對肝臟瞬時(shí)彈性成像的彈性值有一定影響[13]，故作者選取ALT、AST、TBil在正常值上限2倍以下患者納入本研究，分析了82例慢性乙肝和40例肝硬化患者的臨床資料，結(jié)果顯示，兩組患者年齡、性別、ALT活性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組AST及Plt值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示 AST、Plt值對肝纖維化進(jìn)展有一定意義，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化組的E值、FIB?4指數(shù)及APRI評(píng)分均高于慢性乙肝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。慢性乙肝組 E 值與 FIB?4指數(shù)、APRI評(píng)分均無相關(guān)性（r=0.158、0.104，P＞0.05），但 FIB?4 指數(shù)與APRI評(píng)分呈正相關(guān)性（r=0.834，P＜0.001）；肝硬化組 E值與 FIB?4 指數(shù)無明顯相關(guān)（r=0.308，P=0.053），而 E值與 APRI評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.412，P=0.008），F(xiàn)IB?4 指數(shù)與 APRI評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.158，P＜0.001），提示肝臟E值和FIB?4指數(shù)診斷肝硬化較好，APRI評(píng)分稍差。

為進(jìn)一步了解3項(xiàng)指標(biāo)在診斷肝硬化中的價(jià)值，本研究以臨床診斷肝硬化為標(biāo)準(zhǔn)，繪制3項(xiàng)指標(biāo)診斷肝硬化的ROC曲線，并對AUC評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果40例肝硬化患者中，E值、FIB?4指數(shù)、APRI評(píng)分的AUC分別為0.868、0.785、0.759，提示肝臟E值測定的診斷效能最佳，F(xiàn)IB?4指數(shù)次之，APRI評(píng)分最低。與劉娜娜等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，瞬時(shí)彈性成像、FIB?4指數(shù)、APRI評(píng)分對預(yù)測乙肝后肝硬化均有良好的診斷效能。但瞬時(shí)彈性成像診斷效能最佳，重復(fù)性好，對判斷慢性乙肝發(fā)展至肝硬化有重要診斷價(jià)值，值得臨床進(jìn)一步推廣。