基于PubMed的阿爾茨海默病治療藥物研究熱點(diǎn)雙聚類分析

郭欽惠 鄧靜君 鐘桂平

【摘要】 目的：探索分析近五年對(duì)阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）藥物治療的研究熱點(diǎn)。方法：選用PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索式為：“Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]AND（“2012/12/29”[PDat]：“2017/12/27”[PDat]），檢索結(jié)果采用書目信息挖掘系統(tǒng)（BICOMS）軟件進(jìn)行常規(guī)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，使用gCLUTO 2.1軟件進(jìn)行聚類及可視化分析。結(jié)果：共檢索到文獻(xiàn)2 286篇，統(tǒng)計(jì)分析后劃分為以下6個(gè)主題：AD的治療藥物可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激途徑，改善AD的學(xué)習(xí)記憶功能障礙；合理構(gòu)建和優(yōu)化BACE1抑制劑可為AD藥物治療提供新的合成思路；不同治療藥物的效果依賴于AD的嚴(yán)重程度；新型合成的他克林類藥物對(duì)AD具有良好的治療作用；生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)有助于篩選新的AD治療靶點(diǎn)；其他類型治療藥物對(duì)AD的影響。結(jié)論：雙聚類研究熱點(diǎn)分析方法很好地體現(xiàn)了目前臨床對(duì)AD藥物治療的研究方向。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默??； 治療藥物； 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)； 可視化； 研究熱點(diǎn)

【Abstract】 Objective：To explore and analysis the hotspots of drug therapy for Alzheimers disease（AD） in recently five years.Method：The PubMed database was selected and the retrieval type was “Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]AND（“2012/12/29”[PDat]：“2017/12/27”[PDat]）.The results were retrieved by bibliographic information mining system （BICOMS） software，and gCLUTO 2.1 software was used for biclustering analysis and visualization analysis.Result：A total of 2 286 literatures were retrieved.The statistical analysis was divided into six topics：Drug therapy for AD improved learning and memory dysfunction through anti-oxidative stress pathways.The rational construction and optimization of BACE1 inhibitors were provided new synthetic ideas for AD drug therapy.The effectiveness of different therapies depended on the severity of AD.Newly synthesized tacrine drugs had a good therapeutic effect on AD.Biomedical databases screened new therapeutic targets for AD.Effects of other types of drug therapy on AD.Conclusion：The biclustering analysis method is a good example of the current research direction on drug therapy for AD.

【Key words】 Alzheimers disease； Drug therapy； Bibliometrics； Visualization； Research hotspots

First-authors address：The University of HongKong-Shenzhen Hospital，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.15.039

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一類隨著年齡增長(zhǎng)，患者逐漸表現(xiàn)出認(rèn)知能力和學(xué)習(xí)記憶能力下降的精神癥狀[1]，屬于癡呆類疾病的一種[2]。2016年由美國(guó)國(guó)家老年病研究所國(guó)立衛(wèi)生研究院和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院精神衛(wèi)生研究所共同支持的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：在2006-2016年十年之間，AD以最高的百分比增長(zhǎng)率位于神經(jīng)系統(tǒng)紊亂類疾病的首位[3]。迄今為止，沒(méi)有任何治療方法可以完全阻止或逆轉(zhuǎn)AD疾病的進(jìn)展[4]。隨著人口老齡化和AD患者人數(shù)的增加，理清AD治療藥物作用機(jī)理已經(jīng)變得至關(guān)重要[5]。故本文選用PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，探索分析近五年對(duì)AD藥物治療的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索方法 基于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期為2017年12月27日；檢索詞為“Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]；檢索時(shí)間范圍為2012年12月29日-2017年12月27日。因此構(gòu)建檢索式為：“Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]AND（“2012/12/29”[PDat]：“2017/12/27”[PDat]）。

1.2 分析方法 采用書目信息挖掘系統(tǒng)（BICOMS）軟件對(duì)檢索結(jié)果中所有文獻(xiàn)進(jìn)行整理，將累計(jì)出現(xiàn)頻次大于30次的主題詞定義為高頻主題詞，并使用gCLUTO 2.1軟件進(jìn)行雙向聚類分析，形成可視化矩陣圖（高頻主題詞代表文獻(xiàn)共現(xiàn)聚類視圖）與可視化曲面圖（PMID共現(xiàn)聚類視圖，山峰圖）。

2 結(jié)果

在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到相關(guān)主題文獻(xiàn)2 286篇，高頻主題詞46個(gè)，利用gCLUTO 2.1軟件得到統(tǒng)計(jì)結(jié)果，將統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行拉伸處理，得到可視化矩陣圖（圖1），縱觀矩陣圖，將高頻主題詞聚集為6個(gè)集群?？梢暬鎴D（圖2）反應(yīng)各聚類的整體特征與效果，山峰高度與聚類內(nèi)部相似性成正比，山峰體積與聚類元素個(gè)數(shù)成正比，山峰顏色與集群內(nèi)部偏差成反比，顏色越深偏差越小。

3 討論

峰0：0峰主要以PMID為24642954、23229411、27233830三篇文獻(xiàn)為代表聚集而成。主要高頻主題詞為氧化應(yīng)激，根據(jù)AD的氧化應(yīng)激假說(shuō)，氧化應(yīng)激的增加引起神經(jīng)元變性和死亡對(duì)AD起著致病的作用[6]。其他發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)和各種證據(jù)也支持AD氧化應(yīng)激水平增加[7]。通過(guò)閱讀PMID為24642954文獻(xiàn)可知連續(xù)給予兩月齡非轉(zhuǎn)基因小鼠和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠含喹硫平[0～5 mg/（kg·d）]的飲用水治療10個(gè)月，發(fā)現(xiàn)喹硫平能降低AD小鼠物體識(shí)別記憶障礙與氧化應(yīng)激蛋白質(zhì)標(biāo)記物硝基酪氨酸的表達(dá)[8]，說(shuō)明喹硫平可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激途徑對(duì)AD模型的記憶障礙有改善作用。閱讀PMID為23229411文獻(xiàn)可知神經(jīng)節(jié)苷脂（GM-1）是一種糖鞘脂附著的單糖酸部分，GM-1阻止PC12細(xì)胞中MDA的積累和過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的Na+-K+-ATPase的失活，防止了戊二酸和戊烯四唑誘導(dǎo)的Na+-K+-ATPase氧化失活[9]，表明GM-1可以抑制神經(jīng)元中氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化水平而改善AD大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷。閱讀PMID為27233830文獻(xiàn)可知黃芩素預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷對(duì)APP/PS1小鼠記憶有改善作用[10]。綜上所述，AD的治療藥物可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激途徑，改善AD的學(xué)習(xí)記憶功能障礙。

峰1：1峰的代表文獻(xiàn)為24092053、28780149、27871037。該峰高度最高，說(shuō)明集群內(nèi)部文獻(xiàn)相似度最高。閱讀后得出如下結(jié)論：合理構(gòu)建和優(yōu)化BACE1抑制劑為合成AD藥物治療提供新的思路。Janson等[11]的研究報(bào)道構(gòu)建合理的藥代學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）模型，量化口服藥物在腦-腦脊液、腦-血漿中的時(shí)間代謝曲線變化規(guī)律，有助于篩選構(gòu)建和優(yōu)化新型BACE1抑制劑。Tarazi等[12]的研究顯示其選用更簡(jiǎn)單、有效、經(jīng)濟(jì)的方法優(yōu)化了BACE1抑制劑-肽類擬似物，新的BACE1抑制劑除了具有結(jié)構(gòu)新穎、分子量小、代謝性質(zhì)良好等特點(diǎn)，還能代替結(jié)構(gòu)類型Ⅰ（compound I）中P1-P1和P3部分，以及提高配體效率和完成PSA/LogP平衡。Haghighijoo等[13]的研究則認(rèn)為由喹唑啉酮骨架為基礎(chǔ)發(fā)生取代反應(yīng)形成的一系列抗氧化劑，以3-甲基喹唑啉-4（3H）-酮基腙為代表，可衍生成為新型非肽BACE1抑制劑，為AD藥物治療提供新的合成思路。

峰2：2峰的代表文獻(xiàn)為24436135、23276665、23411693。該峰顏色最深，說(shuō)明該集群內(nèi)部文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容偏差最小。閱讀后總結(jié)為該集群文獻(xiàn)主要驗(yàn)證乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑多奈哌齊與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗劑美金剛對(duì)AD藥物治療的效果是否依賴于AD的嚴(yán)重程度。Nagakura等[14]的文章報(bào)道使用Y迷宮（Y-maze）和水迷宮（Morris Water Maze）方法可評(píng)估APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知缺陷，在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠4月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)，美金剛對(duì)其空間記憶功能障礙有顯著改善作用，而多奈哌齊則不顯著；在6月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)兩藥均明顯改善了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠空間記憶功能障礙。文獻(xiàn)[15]則認(rèn)為抗AD藥物均能對(duì)認(rèn)知功能障礙有適度的改善作用，但除美金剛外，其他藥物對(duì)認(rèn)知功能障礙改善的療效均與AD嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，美金剛更適合嚴(yán)重的AD患者。Araki等[16]設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)考察分別給予多奈哌齊、美金剛聯(lián)合用藥與多奈哌齊單獨(dú)用藥第0、4、12和24周后，使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）、時(shí)鐘繪圖測(cè)試（CDT）、神經(jīng)精神量表（NPI）評(píng)估聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥對(duì)AD的治療作用，并利用近紅外光譜（NIRS）儀檢測(cè)使用美金剛與腦血流量的關(guān)系。結(jié)果顯示中重度AD患者使用美金剛可以抑制大腦前額區(qū)血流減少，改善認(rèn)知功能障礙。

峰3：3峰的代表文獻(xiàn)為28986116、28485637、28504912。該峰的體積最大，說(shuō)明該集群內(nèi)部文獻(xiàn)量最多。該集群主要的研究熱點(diǎn)為：新型合成的他克林類藥物對(duì)AD具有良好的治療作用[17-19]。其中Boulebd等[17]研究認(rèn)為他們合成的新型非肝毒性他克林類藥物在低摩爾濃度范圍內(nèi)即有很強(qiáng)的膽堿酯酶親和能力，且高劑量時(shí)毒性低于他克林。而Dgachi等[19]的研究認(rèn)為新型合成的他克林類藥物具有外消旋體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)具有良好的抗氧化性，在微摩爾濃度范圍內(nèi)即可選擇性與膽堿酯酶結(jié)合，發(fā)揮對(duì)AD的治療作用。

峰4：4峰的代表文獻(xiàn)為26209363、25753046、25834173。利用生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)有助于篩選新的AD治療靶點(diǎn)[20]。文獻(xiàn)[21]以Science Direct數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為依托，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)以Aβ和tau蛋白為藥物靶點(diǎn)的新興藥物對(duì)AD的治療作用，結(jié)果顯示新興的藥物靶點(diǎn)可減少Aβ沉積與tau蛋白磷酸化，對(duì)AD的作用效果顯著。由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）為主聯(lián)合成立的AMP-AD知識(shí)門戶網(wǎng)站實(shí)現(xiàn)了數(shù)據(jù)共享和大型復(fù)雜的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集分析，便于篩選新的治療靶點(diǎn)[22]。

峰5：5峰的代表文獻(xiàn)為25669746、27072684、28786987。閱讀后整理可知主要報(bào)道其他類型治療藥物對(duì)AD的影響。Arrighi等[23]研究報(bào)道輕度至中度AD患者進(jìn)行MRI檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)腦組織中出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性水腫（ARIA-E）和血象素沉積（ARIA-H），而且Aβ沉積影響了腦血管的完整性[24]，使用抗血栓藥物后有所緩解。Wei等[25]研究報(bào)道光神霉素A能緩解AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型認(rèn)知功能障礙。Park等[26]則發(fā)現(xiàn)利斯的明貼劑能降低AD患者白質(zhì)高強(qiáng)度（WMHs）的嚴(yán)重性，并對(duì)AD患者額葉功能有改善作用。

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