肝動脈化療栓塞聯(lián)合肝復樂膠囊治療原發(fā)性肝癌療效及對血漿VEGF和內(nèi)毒素的影響

尹 劍,郭安紅

(西安電力中心醫(yī)院,陜西 西安 710032)

相關流行病學資料顯示，原發(fā)性肝癌已經(jīng)位居我國惡性腫瘤的第3位，且隨著乙肝病毒感染以及飲酒人數(shù)的增加，其發(fā)病率呈逐年增高的趨勢[1]。雖然外科手術仍是治療肝癌最有效的治療方法，但大部分肝癌患者確診時已經(jīng)處于中晚期，失去手術時機。近些年，經(jīng)導管動脈化療栓塞(TACE)的出現(xiàn)為此類患者帶來了福音和希望，能夠顯著延長患者生存期，改善患者生存質(zhì)量，被認為是治療無手術指征肝癌患者的首選治療方式[2]。但TACE術中插入的導管、灌注化療藥以及栓塞劑能夠造成肝功能損害，同時還能引起一定不良反應如發(fā)熱、嘔心嘔吐、腹瀉腹脹、疼痛等[3]。此外，單純采用TACE治療并非“萬能療法”，部分患者術后腫瘤控制率仍較低[4]。因此尋找一種行之有效的方法以減輕TACE后短期肝功能損傷，同時還能夠提高整體治療療效，改善患者預后非常重要。本研究觀察了TACE聯(lián)合肝復樂膠囊治療原發(fā)性肝癌的療效及對血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和內(nèi)毒素的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2016年12月我院收治的90例原發(fā)性肝癌患者為研究對象?；颊呓?jīng)過肝穿病理活檢、影像學檢查確診，均為肝癌中晚期(Ⅱ～Ⅳ期)，無手術切除指征；Karnofsky評分≥60分；預計生存期≥3個月；肝功能Child分級標準為A～B 級?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?；排除精神障礙、認知功能不全、嚴重感染、合并其他腫瘤患者。將90例患者隨機分為觀察組和對照組各45例，2組性別、年齡、Child-Pugh 分級、KPS 評分、病因類型、TNM分期比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組給予TACE治療:利用Seldinger技術行穿刺插管，對患者腹腔動脈、肝總動脈、腸系膜上動脈進行數(shù)字造影(DSA)以明確腫瘤的部位、形態(tài)、腫塊大小、腫瘤供血血管，隨后將吡柔比星(25～30 mg)、氟尿嘧啶(600～800 mg)和絲裂霉素(12～15 mg)注射入癌塊供血血管中，同時以明膠海綿(1/3條)與吡柔比星(20 mg)與碘化油混合液(10 mL)栓塞肝動脈。觀察組在TACE治療基礎上，于TACE治療前7 d開始給予肝復樂膠囊(湖南康普藥業(yè)一笑堂制藥有限公司，國藥準字Z20060389)口服，6粒/次，3次/d，治療至TACE后3個月。

1.3觀察指標 ①觀察2組TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指標[總膽紅素(TBil)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]、血漿VEGF和內(nèi)毒素水平變化情況。其中VEGF采用雙抗體免疫酶聯(lián)法(ELISA) 檢測，血漿內(nèi)毒素由ELX808型細菌內(nèi)毒素測定儀(北京百星高科技術開發(fā)有限公司生產(chǎn))測定。②檢測2組TACE前及TACE后1個月、3個月血漿腫瘤標記物如癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平。③按照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實體瘤近期療效標準評定近期療效[5]。完全緩解(CR):影像學檢查提示腫瘤病灶完全消失，且時間持續(xù)3周以上；部分緩解(PR)：影像學檢查提示腫瘤病灶顯著縮小，且時間持續(xù)3周以上；穩(wěn)定(NC)：影像學檢查提示腫瘤病灶未見新的變化；進展(PD)：影像學檢查提示腫瘤病灶增大或有新病灶出現(xiàn)。 CR+PR為有效，CR+PR+ NC為控制。④記錄2組治療期間不良反應發(fā)生情況。

表1 2組一般資料比較

2 結 果

2.12組TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指標比較 2組TACE后3 d、7 d ALT、AST、TBil水平均明顯升高(P均<0.05)，但觀察組上述指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組TACE前及TACE后3 d、7 d血漿VEGF和內(nèi)毒素水平比較 2組TACE后3 d、7 d血漿VEGF和內(nèi)毒素均顯著升高(P均<0.05)，但觀察組上述指標水平均低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組TACE前及TACE后3 d、7 d肝功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組TACE前及TACE后3 d、7 d血漿VEGF和內(nèi)毒素水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組TACE前及TACE后1個月、3個月腫瘤標記物水平比較 2組TACE后1個月、3個月血漿癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組療效比較 觀察組TACE后3個月時的有效率、控制率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表4 2組TACE前及TACE后1個月、3個月腫瘤標記物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5 2組療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應情況比較 觀察組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應情況比較 例次(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

TACE目前已經(jīng)廣泛應用于無手術指征的中晚期肝癌患者的治療當中，是治療此類患者的首選方法。肝癌患者正常肝臟組織血液供應由肝靜脈提供，而腫瘤組織的血供幾乎為肝動脈提供，TACE能夠依據(jù)腫瘤大小、部位形態(tài)，選擇性的通過肝動脈插管注入抗癌藥物直接殺滅腫瘤細胞，還能夠栓塞腫瘤組織供血的靶動脈，引起肝腫瘤細胞發(fā)生缺血性壞死[6]。因此TACE治療中晚期肝癌能夠顯著延長肝癌患者生存期，改善生存質(zhì)量和預后。但TACE能夠引起一定程度的肝損傷[7-8]，由于實施TACE過程中經(jīng)過導管注射的化療藥物以及栓塞過程能夠阻塞肝臟滋養(yǎng)動脈，不僅引起肝腫瘤細胞缺血壞死，還能夠損傷正常肝細胞。其機制可能是TACE中化療藥物，或者在實施明膠海綿和碘化油栓塞時，能夠造成肝腫瘤細胞和正常的肝細胞缺氧缺血，刺激并誘導內(nèi)毒素和VEGF分泌增加，引起肝功能損傷[9-10]。其中缺氧程度越重、VEGF表達越多，肝臟損傷程度亦越重。而過多釋放的內(nèi)毒素則能夠加重肝臟微循環(huán)，誘導炎性因子激活，加重肝損傷，不利于患者預后[11-12]，因此，如何抑制TACE中VEGF和內(nèi)毒素的釋放，減輕肝細胞損傷亦是臨床醫(yī)師關注的重點問題。另外單純的TACE治療中晚期肝癌患者雖然能夠延長患者生存時間，但近期腫瘤控制率還需要進一步提高。

中醫(yī)學認為原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證分型主要包括血瘀證、肝郁氣滯證、濕熱證、脾虛證和陰虛證，其中以前4種最為常見。本研究采用肝復樂膠囊輔助TACE治療，肝復樂膠囊由黃芪、沉香、黨參、鱉甲、自術、重樓、柴胡等20余種中草藥組成，具有活血化瘀、清熱解毒、健脾理氣、化瘀軟堅等功效，能夠抑制癌細胞活性，阻斷癌細胞內(nèi)DNA合成和轉錄，從而抑制腫瘤細胞分裂增殖；還具有顯著抗炎、保護血管內(nèi)皮細胞功能、擴張肝動脈、增加肝臟血液供應、改善肝臟微循環(huán)、抗纖維化、抑制乙肝病毒復制、改善肝臟功能等多種功效[13-14]。肝復樂膠囊中所含有的成分之一黃芪能夠調(diào)節(jié)免疫功能，清除氧自由基和內(nèi)毒素，抑制多種炎性因子的釋放，保護肝細胞膜完整性，可顯著減輕肝損傷程度[15]。

本研究結果顯示，2組TACE后3 d、7 d肝功能指標、血漿內(nèi)毒素、VEGF水平均有一定程度的升高，但觀察組上述指標水平均低于對照組；2組TACE后1個月、3個月的血漿腫瘤標記物水平均顯著降低，且觀察組上述指標水平均低于對照組；觀察組TACE后3個月時的療效高于對照組，治療過程中不良反應發(fā)生率低于對照組。提示TACE聯(lián)合肝復樂膠囊治療原發(fā)性肝癌能夠抑制血漿VEGF和內(nèi)毒素水平升高，減輕TACE后短期的肝功能損傷，同時可降低腫瘤標記物水平，提高腫瘤緩解率和控制率，降低不良反應發(fā)生率，值得臨床推薦應用。