吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合化痰降氣活血湯對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者病情、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

李學(xué)玲,馬政權(quán)

(1.寶雞職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 寶雞 721013；2.陜西省西安市第九醫(yī)院，陜西 西安 710054)

哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)是以持續(xù)氣流受限為特征，兼具哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)相關(guān)臨床特征的一類呼吸道疾病，與單純哮喘或COPD相比，ACOS患者病情更嚴(yán)重，急性加重次數(shù)更頻繁，常伴有一定程度呼吸困難，其肺功能損害更嚴(yán)重，表現(xiàn)為吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7或FEV1%<80%[1-2]。目前，關(guān)于ACOS的治療是呼吸科學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)，2014年慢阻肺全球防治創(chuàng)議(GOLD)更新版提出了使用長效支氣管舒張劑(抗膽堿藥或β2受體激動劑)、吸入用糖皮質(zhì)激素治療該病，尤其以吸入用糖皮質(zhì)激素作為治療ACOS的基礎(chǔ)療法[3-4]。雖然以上西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)療法能夠緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，但其整體療效仍不甚滿意，且長期應(yīng)用存在一定的不良反應(yīng)。近些年，中西醫(yī)結(jié)合治療方案逐漸應(yīng)用于ACOS治療當(dāng)中，且獲得不錯(cuò)的臨床療效。本研究觀察了吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合化痰降氣活血湯治療對ACOS患者病情、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類、內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取西安市第九醫(yī)院2015年1月—2016年10月收治的100例ACOS患者為研究對象，患者診斷參照2014年慢阻肺全球防治創(chuàng)議(GOLD)更新版相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]和文獻(xiàn)[5]，均為穩(wěn)定期，吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7或FEV1%<80%；患者同意參加本項(xiàng)研究并自愿簽署知情同意書。排除妊娠及哺乳期婦女，嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者，肺結(jié)核、肺癌、矽肺、支氣管擴(kuò)張、氣胸、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙者。將100例納入研究的患者隨機(jī)分為2組：觀察組50例，男29例，女21例；年齡53～74(58.1±8.0)歲；病程2～14(7.3±2.0)年。對照組50例，男30例，女20例；年齡51～77(59.0±9.5)歲；病程3～15(8.0±2.1)年。2組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括吸氧、止咳化痰、解痙平喘、擴(kuò)張支氣管(抗膽堿藥或β2受體激動劑)等，對照組在此基礎(chǔ)上給予吸入用糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(英國GlaxoSmithKline，注冊證號H20130190)250 μg吸入，2次/d，劑量可根據(jù)患者癥狀進(jìn)行調(diào)整，連續(xù)應(yīng)用12周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上內(nèi)服自擬化痰降氣活血方，組方：陳皮15 g、法半夏12 g、黃芪15 g、紅花15 g、金瓜蔞12 g、當(dāng)歸10 g、郁金12 g、川芎15 g，每日1劑，水煎早晚各服250 mL，連服12周。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄2組治療前后慢性阻塞性肺疾病評分(CAT)、哮喘患者癥狀評分(ACT)、呼吸困難評分(MRC)、平均急性加重次數(shù)。其中CAT評分包括咳痰、咳嗽、胸悶、睡眠、精力、情緒、運(yùn)動和日?；顒庸?個(gè)涉及問題，每個(gè)項(xiàng)目分級為0～5分，總分為40分，評分越高則疾病病情越重[6]。ACT評分滿分25分，<20分為哮喘病情未控制，20～24分為哮喘病情基本控制，25分表示哮喘病情完全控制[7]。MRC評分分為5個(gè)級別：0分為患者費(fèi)力活動的時(shí)候發(fā)生呼吸困難；1分為患者平地快步走或者爬小坡時(shí)候出現(xiàn)呼吸困難；2分為患者平地快步走時(shí)需停下來休息；3分為患者平地行走100米時(shí)需要停下來喘氣；4分為患者穿衣脫衣時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難[8]。②采用德國耶格公司MasterSereen肺功能檢測儀檢測患者治療前后的肺功能，主要檢測指標(biāo)包括FEV1/FVC%、FEV1%。③記錄2組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類和計(jì)數(shù)，包括嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、中性粒細(xì)胞(NEU)、單核-巨噬細(xì)胞(MON)、淋巴細(xì)胞(LYM)百分比。④誘導(dǎo)痰收集方法：囑患者首先清除鼻腔、口腔分泌物，誘導(dǎo)前15 min讓患者吸入沙丁胺醇400 μg，之后給予超聲霧化吸入濃度為3%高滲鹽水，鼓勵患者主動用力排痰，收集不少于1 mL的痰液至培養(yǎng)皿，加入4倍體積的0.1%DTT孵育，震蕩10 min后，離心15 min (離心條件：3 500 r/min)后采用濃度為4%的多聚甲醛固定15 min，給予蘇木精-伊紅(HE)染色，高倍鏡下觀察細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。⑤采用ELISA法檢測2組治療前后內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)血清一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后CAT、ACT、MRC評分及平均急性加重次數(shù)比較 2組治療后CAT、MRC評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，ACT評分明顯高于治療前(P均<0.05)，平均急性加重次數(shù)少于治療前(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后FEV1%、FEV1/FVC比較 2組治療后FEV1%、FEV1/FVC均顯著改善(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后CAT、ACT、MRC評分及平均急性加重次數(shù)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后SGRQ量表積分比較 2組治療后SGRQ量表中的癥狀部分、活動部分、疾病影響部分及總分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組上述評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后FEV1%、FEV1/FVC比較 例(%)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類比較 2組治療后誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類中EOS、NEU、MON百分比均明顯降低(P均<0.05)，LYM百分比均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后SGRQ量表積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后血清NO、ET-1水平比較 2組治療后血清NO水平明顯高于治療前(P均<0.05)，ET-1水平明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清NO、ET-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

ACOS臨床表現(xiàn)兼具哮喘和COPD的特征，且較任何一種單純的哮喘或COPD癥狀重，同時(shí)可伴有不同程度的呼吸困難，肺功能損害明顯，嚴(yán)重影響患者工作生活和生活質(zhì)量。隨著臨床對于ACOS發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)免疫炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性是ACOS與哮喘、COPD共同的發(fā)病環(huán)節(jié)，ACOS患者小氣道上皮細(xì)胞中大量炎細(xì)胞如嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等激活，黏附浸潤，同時(shí)合成大量炎性因子和炎性介質(zhì)如IgE損傷氣道黏膜，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，引起小氣道痙攣、平滑肌增生、肺泡結(jié)構(gòu)功能破壞[9]。通過誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢查發(fā)現(xiàn)，EOS、NEU和MON百分比顯著升高，而反映機(jī)體免疫功能的LYM百分比下降[10-11]。另外反映內(nèi)皮細(xì)胞功能的NO/ET-1表達(dá)失衡在哮喘、COPD等疾病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮了重要作用[12-13]。NO與ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎性因子，兩者互為拮抗，但炎性反應(yīng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞后，ET-1表達(dá)增加，而NO表達(dá)下降，引起氣道痙攣收縮，平滑肌細(xì)胞增殖和氣道重構(gòu)，還能夠引起血小板黏附聚集功能增強(qiáng)，增加肺微循環(huán)障礙，引起ACOS[14]。

吸入用糖皮質(zhì)激素是目前國際相關(guān)指南推薦的最常用的治療ACOS藥物，本研究采用的丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是一種新型的吸入性糖皮質(zhì)激素，該藥具有抗炎、抗過敏、抗氧化等作用，能夠與抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用，可有效抑制嗜酸性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞的聚集黏附，阻斷炎性因子的合成釋放，減輕氣道黏膜炎癥反應(yīng)和炎性水腫，上調(diào)氣道黏膜中β2受體敏感性，抑制氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮抗氣道重構(gòu)的功效[15]。雖然采用ICS治療能夠緩解患者病情，改善肺功能和生活質(zhì)量，但并不能完全遏制肺功能的繼續(xù)惡化，同時(shí)長期治療存在不良反應(yīng)，患者依從性差。

中醫(yī)學(xué)中無ACOS的專有疾病名稱，但結(jié)合哮喘、COPD共有的臨床特征將其歸納為 “肺脹”“喘證”“哮證”的范疇，并認(rèn)為其發(fā)病病機(jī)為患者喘悶日久，加之體虛、外感風(fēng)邪等，引起痰瘀阻肺，肺氣上逆，肺失布散津液，導(dǎo)致血瘀脈絡(luò)、津液凝聚而發(fā)本病。因此治宜化痰降氣活血，方中半夏燥濕化痰；厚樸、陳皮行氣健脾，燥濕化痰，降逆止嘔；黃芪扶正祛邪、補(bǔ)益脾肺，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制IL-6、TGF-1β和VEGF等炎癥因子的表達(dá)，從而抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖和氣道重塑，顯著改善肺功能[16]；金瓜蔞降氣平喘、清熱化痰；郁金、紅花、川芎、當(dāng)歸活血通絡(luò)化瘀，其中川芎能夠抑制炎性反應(yīng)，清除氧自由基，阻斷血小板激活，改善肺組織微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，能夠顯著緩解COPD臨床癥狀，提高肺功能和生活質(zhì)量[17]。諸藥合用共奏益氣化痰、降氣平喘、活血化瘀的功效。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后CAT、MRC評分，SGRQ量表中的癥狀部分、活動部分、疾病影響部分及總分，誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類中EOS、NEU、MON百分比和血清ET-1水平均顯著降低，ACT評分、LYM百分比和血清NO水平均顯著升高，平均急性加重次數(shù)明顯減少，肺功能均顯著改善，且觀察組各指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組。提示吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合化痰降氣活血湯治療ACOS能夠顯著緩解病情和呼吸困難，降低急性加重頻率，提高肺功能和生活質(zhì)量，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫炎性反應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。