當(dāng)歸芍藥湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效及對(duì)血清CA125、GP73、AFP-L3水平的影響

劉蒲芳，馬硯博

(1.陜西省西安市北方醫(yī)院，陜西 西安 710038；2.陜西省西安鳳城醫(yī)院，陜西 西安 710000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種肝內(nèi)膽管非化膿性炎癥性疾病，其常見(jiàn)于中年女性，呈慢性、進(jìn)行性發(fā)展，可造成肝纖維化和肝硬化，甚至引起肝臟衰竭而死亡，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，但不良反應(yīng)較嚴(yán)重，臨床應(yīng)用受限，且效果欠佳[2]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療本病在抗纖維化、改善免疫等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[3]。2014年5月—2016年10月，筆者觀察了當(dāng)歸芍藥湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床效果及其對(duì)血清糖類抗原125(CA125)、高爾基體蛋白73(GP73)、甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時(shí)期西安市北方醫(yī)院及西安鳳城醫(yī)院診治的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者124例，均符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)制定的關(guān)于原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示堿性磷酸酶(ALP)升高，血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性，經(jīng)肝穿刺活組織學(xué)檢查證實(shí)存在肝內(nèi)小膽管破壞和非化膿性膽管炎。中醫(yī)診斷依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中肝郁脾虛型相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：癥見(jiàn)胸悶善太息，脅肋脹滿疼痛，性情急躁或精神抑郁，脘腹痞悶，納食減少，面色萎黃，神疲乏力，大便溏瀉或不實(shí)；舌質(zhì)淡，帶齒痕，舌苔白，脈沉弦?；颊吣挲g18～75歲；無(wú)明顯肝脾腫大以及腹水、門脈高壓等肝硬化失代償表現(xiàn)；近1個(gè)月內(nèi)未服用其他藥物治療；均自愿簽署知情同意書。排除因酒精性、藥物性、病毒性肝炎或其他自身免疫性疾病造成的肝功能異常者；精神疾病者；合并內(nèi)分泌、心腦血管、腎、肺和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；孕婦或哺乳期婦女；合并膽管癌、肝癌、胰腺癌和總膽管狹窄等肝外膽汁淤積性疾病者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者。隨機(jī)將124例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者分為2組：對(duì)照組62例，男11例，女51例；年齡25～75(51.92±6.38)歲；病程0.5～12(5.36±1.13)年。研究組62例，男9例，女53例；年齡26～74(52.43±6.61)歲；病程0.5～11(5.19±1.06)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予熊去氧膽酸膠囊(四川科瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123205，250 mg/粒)口服，每次250 mg，每天2次，持續(xù)治療3個(gè)月。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥湯治療，基礎(chǔ)方：赤芍30 g、丹參20 g、茵陳蒿15 g、枸杞子15 g、當(dāng)歸15 g、廣郁金12 g、茯苓12 g、白術(shù)12 g、地龍10 g、炙鱉甲10 g、大棗5顆。脅痛明顯者可加元胡12 g、川楝子6 g；皮膚瘙癢者可加凌霄花12 g、茜草10 g；便溏、乏力明顯者可加升麻10 g、黨參15 g。每天1劑，常規(guī)水煎取汁400 mL，分2次早晚溫服，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄2組治療前后中醫(yī)癥狀積分，包括胸悶善呔息、脅肋脹滿疼痛、性情急躁或精神抑郁、脘腹痞悶、納食減少、面色萎黃、神疲乏力、大便溏瀉或不實(shí)、舌象和脈象積分，按嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中和重4級(jí)，分別記0分、1分、2分和3分。②依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，比較2組治療后臨床療效。臨床治愈：臨床癥狀和體征完全消失，中醫(yī)癥狀積分降低≥95%；顯效：臨床癥狀和體征明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分降低≥70%但<95%；有效：臨床癥狀和體征有所減輕，中醫(yī)癥狀積分降低≥30%但<70%；無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)明顯變化，中醫(yī)癥狀積分降低<30%。治療總有效=臨床治愈+顯效+有效之和。③2組治療前后清晨抽取空腹外周血5 mL，應(yīng)用普朗PUZS-300系列全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)ALP、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA125水平，應(yīng)用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清GP73、AFP-L3水平。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，2組中醫(yī)癥狀積分均顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組肝功能指標(biāo)比較 治療后，2組ALP、ALT、GGT、TBil和AST水平均顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組血清CA125、GP73、AFP-L3水平比較治療后，2組血清CA125、GP73、AFP-L3水平均顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

組別nTBil/(μmol/L)治療前治療后AST/(IU/L)治療前治療后研究組6284.13±13.5246.47±6.89①②239.52±28.3671.45±13.27①②對(duì)照組6286.01±14.1157.23±7.68①242.07±29.12121.72±16.83①

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

表4 2組治療前后血清CA125、GP73、AFP-L3水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

原發(fā)性膽汁性肝硬化多是由于免疫、遺傳、環(huán)境和藥物因素打破機(jī)體對(duì)膽管的自身免疫耐受，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊膽管上皮細(xì)胞，使其產(chǎn)生炎癥壞死，引發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積所致，而疏水性膽汁酸因淤積會(huì)損傷膽管上皮細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，促使膽汁淤積加重，形成惡性循環(huán)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標(biāo)志物CA125、GP73、AFP-L3水平均與原發(fā)性膽汁性肝硬化病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，不僅能反映出患者肝功能情況，還可評(píng)估療效和預(yù)后[8]。CA125在肝硬化和肝癌患者血清中明顯升高，可能是因?yàn)楦斡不透伟┗颊叩母谓M織結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致出現(xiàn)微循環(huán)障礙，降低肝臟對(duì)抗原處理能力，進(jìn)而致使血清CA125水平增高，且其水平與肝硬化程度呈正相關(guān)[9]。GP73是主要表達(dá)于膽管上皮細(xì)胞的一種高爾基體跨膜蛋白，在肝臟受損時(shí)，能從高爾基體順面膜囊上循環(huán)出來(lái)，游離于細(xì)胞表面和胞體內(nèi)，造成肝硬化患者血清GP73水平異常升高，其水平與患者肝細(xì)胞損傷程度有關(guān)[10]。AFP-L3由肝癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生與分泌，可用于鑒別良惡性肝臟疾病，與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其水平能客觀地反映出原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝細(xì)胞惡變情況[11]。目前該病尚無(wú)特效療法，西醫(yī)常用熊去氧膽酸膠囊治療。該藥是一種親水性膽汁酸制劑，其主要作用機(jī)制是增加肝內(nèi)親水性膽汁酸含量，促進(jìn)膽汁酸分泌，穩(wěn)定線粒體膜，從而發(fā)揮抗膽管細(xì)胞凋亡、減輕膽汁淤積、抑制疏水性膽汁酸致使的細(xì)胞毒性作用，但其是否能穩(wěn)定原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝組織學(xué)改變以及延長(zhǎng)其生存時(shí)間存在爭(zhēng)議[12]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性膽汁性肝硬化屬于 “黃疸”“積聚”“脅痛”等范疇，《素問(wèn)·平人氣象論》中提及：“溺黃赤，安臥者，黃疸……目黃者，曰黃疸?！敝赋鳇S疸病的臨床表現(xiàn)有身黃、目黃和小便黃，《金匱翼·積聚統(tǒng)論》中強(qiáng)調(diào)情志失調(diào)、肝失疏泄與本病發(fā)生密切相關(guān)[13]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，心情抑郁、性格急躁等長(zhǎng)期情志異常造成肝氣郁結(jié)，疏泄失常，久則肝木克伐脾土，出現(xiàn)脾虛，運(yùn)化失職，水濕停聚，引發(fā)諸癥，故本病主要病機(jī)是肝郁血虛，脾虛濕停，在臨床治療中應(yīng)以調(diào)肝養(yǎng)血、健脾滲濕為基本治療原則[14]。本研究所用當(dāng)歸芍藥湯方中赤芍清熱涼血、活血化瘀；丹參涼血消癰、活血化瘀止痛；茵陳蒿清熱利濕、利膽退黃；枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目；當(dāng)歸活血補(bǔ)血；廣郁金行氣解郁、活血止痛、利膽退黃、清心涼血；茯苓利水滲濕、健脾安神；白術(shù)健脾和中、燥濕利水；地龍清熱息風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)；炙鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)；大棗滋陰補(bǔ)陽(yáng)、補(bǔ)血；諸藥合用，共奏調(diào)肝養(yǎng)血、健脾滲濕之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參能有效降低門靜脈壓力，減輕肝細(xì)胞脂肪變性與壞死，清除肝細(xì)胞自由基，有利于殘存肝細(xì)胞再生，其所含丹參酚酸B有效活性成分可抑制肝星狀細(xì)胞增殖[15]；茵陳蒿能顯著減輕慢性壓迫性損傷所造成的肝臟損害，降低ALT和AST水平，增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性，升高血清總蛋白含量，同時(shí)能清除自由基，改善血液循環(huán)，抑制肝組織內(nèi)多種炎癥遞質(zhì)釋放，進(jìn)而保護(hù)肝臟[16]；當(dāng)歸不僅能明顯增強(qiáng)特異性和非特異性免疫功能，促進(jìn)紅細(xì)胞和血紅蛋白生成，還能清除自由基、抗氧化、改善外周循環(huán)及肝臟血液循環(huán)、保護(hù)三磷酸腺苷酶活性、降低轉(zhuǎn)氨酶，發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞和恢復(fù)肝功能的作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組中醫(yī)癥狀積分顯著低于對(duì)照組，臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組ALP、ALT、GGT、TBil和AST水平均顯著低于對(duì)照組，血清CA-125、GP73、AFP-L3水平均顯著低于對(duì)照組。提示當(dāng)歸芍藥湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，能明顯減小中醫(yī)癥狀積分，提高臨床治療總有效率，改善肝功能指標(biāo)，降低血清CA-125、GP73、AFP-L3水平。