四逆散加減聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝纖維化療效及對肝纖維化指標、TIMP-1、TGF-β1的影響

郭 怡

(湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

酒精性肝纖維化是臨床常見酒精性肝病之一，主要病理特征為肝細胞及終末靜脈纖維化[1]，其發(fā)病率在肝臟疾病中僅次于病毒性肝病，且是肝硬化重要誘發(fā)原因之一[2]。西醫(yī)治療酒精性肝硬化多采用戒酒、營養(yǎng)支持及延緩纖維化進展等對癥干預，但在延緩病情進展和提高生活質量方面效果欠佳[3]。近年來中藥方劑在酒精性肝硬化臨床治療中獲得廣泛應用，且在促進肝細胞修復、改善纖維化及遠期預后方面具有優(yōu)勢[4]。2015年1月—2017年1月，筆者觀察了四逆散加減治療酒精性肝纖維化療效及對肝纖維化指標、金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP-1)、轉化生長因子β1(TGF-β1)的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時期收治的酒精性肝纖維化患者90例，均符合《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]西醫(yī)診斷標準和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[6]中醫(yī)診斷標準，年齡18～65歲，長期飲酒史>10年，方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意；排除入組前8周服用研究相關藥物者，其他類型肝臟疾病者，急慢性膽管炎、急性胰腺炎、上消化道出血、腹腔積液、肝性腦病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病者，研究藥物過敏者及妊娠哺乳期女性。將患者隨機分為2組：對照組45例，男26例，女19例；年齡33～65(47.23±6.90)歲；飲酒史11～23(16.51±3.86)年；病程1～9(5.17±1.40)年。觀察組45例，男25例，女20例；年齡31～64(47.10±6.87)歲；飲酒史12～25(16.70±3.91)年；病程1～10(5.24±1.44)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20059010，規(guī)格228 mg]口服，456 mg/次，3次/d。觀察組在此基礎上加用四逆散加減治療，組方：丹參20 g、黃芪15 g、太子參15 g、枳實15 g、芍藥15 g、白術15 g、茯苓15 g、鱉甲15 g、柴胡15 g、炙甘草10 g，1劑/d，水煎早晚分服。2組治療時間均為12周。

1.3觀察指標 ①癥狀體征評分：根據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》[7]對疲倦乏力、脅肋疼痛、脘悶、食欲不振、大便不爽及身目黃染情況進行評分計算，分值越高提示病情越嚴重。②肝功能指標：采用全自動生化分析儀檢測血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)水平。③肝纖維化指標：采用放射免疫法檢測透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層黏蛋白(LN)水平。④TIMP-1和TGF-β1：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TIMP-1和TGF-β1水平。⑤臨床療效：參照文獻[7]制定療效評定標準。顯效：相關癥狀體征顯著減輕或消失，肝纖維化指標較基線水平下降>50%；有效：相關癥狀體征有所減輕，肝纖維化指標較基線水平下降25%～50%；無效：未達上述標準。⑥不良反應發(fā)生情況：記錄患者治療過程中惡心嘔吐、腹瀉及腹脹發(fā)生例數(shù)，計算百分比。

2 結 果

2.12組治療前后癥狀體征評分比較 2組治療后疲倦乏力、脅肋疼痛、脘悶、食欲不振、大便不爽及身目黃染評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀體征評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后肝功能指標比較 2組治療后ALT、AST、GGT及TBil水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后肝纖維化指標比較 2組治療后HA、PCⅢ、Ⅳ-C及LN水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后TIMP-1和TGF-β1水平比較2組治療后TIMP-1和TGF-β1水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后肝功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后肝纖維化指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后TIMP-1和TGF-β1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較 對照組45例中，顯效13例，有效20例，無效12例，總有效率73.33%；觀察組45例，顯效30例，有效12例，無效3例，總有效率93.33%；觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

2.62組不良反應發(fā)生情況比較 對照組發(fā)生腹瀉2例，腹脹1例，不良反應發(fā)生率為6.67%；觀察組發(fā)生惡心嘔吐1例，腹瀉3例，腹脹1例，不良反應發(fā)生率為11.11%。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

肝臟是乙醇代謝和毒素清除主要臟器之一，超過95%乙醇在肝臟內(nèi)完成分解代謝形成乙醛；當人體長期大量攝入乙醇后可導致肝臟代謝能力飽和，氧化率顯著提高[8]；而產(chǎn)生的乙醛可通過結合肝細胞膜表面相關蛋白，影響細胞流動性和通透性，導致肝細胞損傷；同時乙醛還能夠影響肝臟微管系統(tǒng)功能，誘發(fā)過量蛋白及脂質在肝臟中沉積；此外其可損傷線粒體功能，影響氧化磷酸化和脂類代謝，誘發(fā)肝臟脂肪樣變性及自由基損傷[9]。目前醫(yī)學界對于酒精性肝纖維化發(fā)病機制尚未徹底闡明，多認為TIMP-1和TGF-β1在病情發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關鍵作用[10]。TGF-β1屬于促膠原合成因子之一，多在肝細胞損傷及局部炎癥反應時顯著升高，其水平與肝纖維化病情嚴重程度呈正相關；其可通過刺激炎性細胞因子趨化聚集，加快肝細胞凋亡和壞死進程，增強肝星狀細胞功能，誘發(fā)細胞外基質沉積[11]。TIMPs是調節(jié)肝實質細胞外基質代謝重要細胞因子之一，能夠高效拮抗細胞外基質代謝，導致基質降解水平下降，從而加重肝臟纖維化程度[12]。

多烯磷脂酰膽堿是目前治療酒精性肝纖維化的臨床一線藥物，主要由大豆磷脂提取獲得，主要藥物成分為1,2二亞酰磷脂膽堿，在進入人體后能夠快速修復損傷肝細胞膜，降低細胞色素CYP2E1活性和氧自由基形成量，具有一定肝細胞功能保護作用[13]；但多烯磷脂酰膽堿單純應用僅能部分緩解癥狀體征，總體有效率為40%～75%，且遠期進展為肝硬化比例較高[14]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學將酒精性肝纖維化歸于“酒癖”范疇，認為肝郁脾虛為該病基本病機之所在[15]。長期酗酒可致濕毒內(nèi)蘊于肝，氣機瘀滯，氣血無以濡養(yǎng)臟腑，而肝氣郁滯還可致經(jīng)脈疏通不利、脾胃氣機上逆，久之則發(fā)為脅脹不舒、食欲不振及惡心嘔吐諸癥[16]，故中醫(yī)治療當以疏肝行氣、健脾通脈為主。本研究所用四逆散組方中丹參通絡化瘀，黃芪健脾益氣，太子參大補元氣，枳實破氣散痞，芍藥平肝調經(jīng)，白術益氣燥濕，茯苓滲濕利水，鱉甲滋陰散結，柴胡疏肝解郁，而炙甘草則調和諸藥以共奏調和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾之功效?，F(xiàn)代藥理學研究證實，黃芪中的黃芪多糖成分可有效拮抗肝星狀細胞增殖活化，減少細胞外基質沉積量，進而有效延緩肝纖維化進程[17]；茯苓能夠有效提高血清MMP-2表達，抑制TIMP-2合成，促進細胞外基質降解[18]；柴胡具有下調血清瘦素和TGF-β1水平，拮抗肝星狀細胞活化進程及降低氧自由基合成量等作用[19]。

本研究結果顯示，治療后觀察組各項中醫(yī)癥狀評分及肝功能指標、肝纖維化指標和TIMP-1、TGF-β1水平均顯著低于對照組，臨床治療總有效率顯著高于對照組，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。這提示四逆散加減聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝纖維化可有效緩解相關癥狀體征，保護肝臟功能，延緩肝纖維化進程，可能與明顯下調TIMP-1和TGF-β1水平有關。