與乙醇作用相關(guān)的CRF對(duì)腦功能的影響

呂鑫，鄒丹，張雅婷，廖海清，唐小雨，于桉國

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧 沈陽 110034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室；3.2014級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)）

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)肽是重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它們作用的發(fā)揮受G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）調(diào)節(jié)。與經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)相比，神經(jīng)肽的釋放是頻率依賴式的，釋放后有很長(zhǎng)的半衰期，使神經(jīng)肽對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的作用。因此，神經(jīng)肽的穩(wěn)態(tài)維持對(duì)神經(jīng)活動(dòng)及由此產(chǎn)生的行為有顯著影響。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）是下丘腦合成釋放的重要的神經(jīng)肽之一，CRF表達(dá)升高是乙醇依賴戒斷后負(fù)性情緒的主要機(jī)制［1］。本文綜述了與乙醇相關(guān)的CRF對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，旨在揭示乙醇濫用的神經(jīng)機(jī)制。

1 CRF及其受體

CRF是由41個(gè)氨基酸組成的多肽，主要通過調(diào)節(jié)激素反應(yīng)、自主反應(yīng)及行為反應(yīng)來協(xié)調(diào)機(jī)體對(duì)應(yīng)激源的應(yīng)激反應(yīng)?，F(xiàn)代分子生物學(xué)方法確定了編碼CRF的3個(gè)旁系同源體——尿皮素1，2，3（urocortin 1，2，and 3，Ucn1，Ucn2，Ucn3）的基因序列。Ucn2和Ucn3分別被稱為頂壓素相關(guān)肽和頂壓素。研究表明：CRF及尿皮素參與多種神經(jīng)生物功能的調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)進(jìn)食、焦慮、抑郁、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸及乙醇的消耗等［2］。CRF和尿皮素通過G-蛋白偶聯(lián)的CRF受體1（CRF receptor 1，CRFR1）及 CRF 受 體 2（CRF receptor 2，CRFR2）發(fā)揮作用。CRF均可結(jié)合兩種受體，但與CRFR1有更大的親和力。Ucn1與CRFR1和CRFR2有相同的親和力，Ucn2和Ucn3是CRFR2的激動(dòng)劑［3］。CRFR1及CRFR2是與腺苷酸環(huán)化酶（AC）、三磷酸肌醇（IP3）、蛋白激酶C（PKC）等第二信使激活密切相關(guān)的GPCR［4］。

研究表明：大腦皮質(zhì)及垂體CRFR1調(diào)節(jié)許多CRF系統(tǒng)的功能性應(yīng)激樣作用［5］。CRF和尿皮素多肽在全腦有廣泛的分布，特別在下丘腦室旁核細(xì)胞體內(nèi)濃度較高［6］。CRF和尿皮素多肽通過下丘腦及下丘腦外側(cè)通路完成對(duì)行為及神經(jīng)內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)［7］。

2 乙醇與CRF及其受體拮抗劑

乙醇具有脂溶性和親神經(jīng)性，可迅速通過血腦屏障和神經(jīng)細(xì)胞膜，引起下丘腦CRF的釋放，啟動(dòng)HPA軸的激活［8］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，低濃度的CRF可影響神經(jīng)元的性能，CRF可加強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體介導(dǎo)的突觸傳遞［9］。乙醇也調(diào)節(jié)參與行為應(yīng)激反應(yīng)的其它神經(jīng)內(nèi)分泌CRF系統(tǒng)，特別在杏仁核，CRFR1介導(dǎo)乙醇對(duì)杏仁核的影響［10］。對(duì)乙醇戒斷過程的研究發(fā)現(xiàn)：CRF受體（CRF receptor，CRFR）拮抗劑在中央杏仁核給藥可反轉(zhuǎn)乙醇產(chǎn)生的焦慮樣效應(yīng)［11］。對(duì)乙醇戒斷3～5周的大鼠進(jìn)行研究表明：有乙醇依賴史的大鼠用輕微束縛應(yīng)激即可誘發(fā)焦慮樣反應(yīng)。這種應(yīng)激引起的焦慮樣反應(yīng)可被CRFR1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑反轉(zhuǎn)。在戒斷過程中，增加的乙醇自身給藥也可被CRFR1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑阻斷［12］。CRFR1拮抗劑（MTIP）可劑量依賴地反轉(zhuǎn)乙醇戒斷引起的焦慮效應(yīng)并阻斷有乙醇依賴史的Wistar大鼠過多的乙醇自身給藥［13］。CRF有助于乙醇依賴動(dòng)物的乙醇消耗。對(duì)乙醇依賴的動(dòng)物來說，增加的乙醇自身給藥可隨CRFR1拮抗劑的使用［14］及CRFR1的清除［15］而降低。

研究表明：慢性CRFR1拮抗劑療法可阻斷乙醇戒斷引起的有乙醇依賴史大鼠對(duì)乙醇消耗量的增加［16］。消極情緒可通過負(fù)強(qiáng)化機(jī)制促進(jìn)與依賴相關(guān)的強(qiáng)迫性乙醇攝入［17］。CRFR拮抗劑可避免乙醇依賴的動(dòng)物過多地?cái)z入乙醇，而在非乙醇依賴的動(dòng)物中不影響乙醇的攝入。此外，CRFR拮抗劑可減弱與乙醇戒斷相關(guān)的消極情緒反應(yīng)。CRFR拮抗劑的這種保護(hù)作用由CRFR1調(diào)節(jié)［18］。

3 CRF與中腦腹側(cè)被蓋區(qū)

中腦腹側(cè)被蓋區(qū)接受包括邊緣前腦、下丘腦室旁核在內(nèi)的大量CRF輸入，形成對(duì)稱性或非對(duì)稱性的突觸，大多數(shù)在樹突與γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）或谷氨酸協(xié)同釋放［19］。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元表達(dá)CRFR1與CRFR2兩種受體，大約25%的中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元表達(dá)CRF結(jié)合蛋白（CRF binding protein，CRF-BP）［20］。CRF 通過與CRFR1、CRFR2和CRF-BP相互作用調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元的活動(dòng)。乙醇的過度飲用可加強(qiáng)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)CRFR1的活性，并增強(qiáng)此處CRFR1到NMDA受體（NMDA receptor，NMDAR）的信號(hào)傳遞［21］。CRF通過CRFR1及一種PKC-依賴的Ih電流（一種超級(jí)化激活的內(nèi)向電流）的增高而增加中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆烹姡?2］。隨著D2-多巴胺及GABA-B受體的激活，CRF可增強(qiáng)抑制性突觸后電流（inhibitory postsynaptic currents，IPSCs）并減慢其動(dòng)力學(xué)，這種突觸后作用依賴CRFR1。在體情況下，這種通過CRF引起的增強(qiáng)效應(yīng)可由于反復(fù)暴露于中樞興奮劑及束縛應(yīng)激而衰減［23］。

CRF能引起一種緩慢進(jìn)展的、短暫的NMDAR調(diào)節(jié)的突觸傳遞增強(qiáng)。這種作用涉及到CRFR2及PKC通路的激活及CRF-BP的存在。然而，CRF的作用僅限于表達(dá)強(qiáng)Ih電流的多巴胺神經(jīng)元［24］。除了快速興奮性谷氨酸調(diào)節(jié)的突觸傳遞外，多巴胺神經(jīng)元也表達(dá)代謝性谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluRs），它調(diào)節(jié)更慢的抑制性突觸傳遞。通過CRFR2-PKA通路，CRF可增加mGluRs的表達(dá)，進(jìn)而刺激細(xì)胞內(nèi)貯存鈣的釋放［25］。CRF調(diào)節(jié)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)突觸活動(dòng)是非常復(fù)雜的，CRF在多巴胺神經(jīng)元上有興奮和抑制的不同作用。總之，CRF在多巴胺神經(jīng)元的興奮作用可影響一些快速生理功能（例如動(dòng)作電位的放電率），其抑制作用涉及突觸傳遞的緩慢形式。CRF對(duì)神經(jīng)元短時(shí)程可塑性的作用可能與持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的可塑性調(diào)節(jié)有關(guān)。在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元，NMDAR激活對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的誘發(fā)是必需的，興奮性突觸強(qiáng)度的提高是乙醇成癮的重要細(xì)胞機(jī)制［26］。

4 CRF與中央杏仁核

中央杏仁核包含CRF受體及豐富的CRF纖維［27］，在中央杏仁核神經(jīng)元，CRF一般與GABA同時(shí)存在［28］。在大鼠［29］及小鼠［30］中央杏仁核神經(jīng)元，急性乙醇中毒可通過增加GABA釋放誘發(fā)GABA-A受體介導(dǎo)的IPSCs。在小鼠中央杏仁核，CRFR1通過PKCε信號(hào)通路介導(dǎo)乙醇引起的IPSCs的增強(qiáng)［31］。在小鼠中央杏仁核神經(jīng)元，與乙醇作用相關(guān)的CRF可增強(qiáng)IPSCs，CRFR1（并非CRFR2）拮抗劑可阻斷CRF及乙醇的作用。此外，在CRFR2敲除小鼠（非CRFR1敲除小鼠），與乙醇作用相關(guān)的CRF可增強(qiáng)IPSCs［32］。在大鼠中央杏仁核內(nèi)，與乙醇作用相關(guān)的CRF可增加GABA能神經(jīng)傳遞功能。在小鼠中央杏仁核的GABA能神經(jīng)突觸，CRF及乙醇的作用與突觸前CRFR1激活有關(guān)。在中央杏仁核，CRF及GABA能系統(tǒng)的相互作用在乙醇獎(jiǎng)賞與依賴中起重要作用［16］。這表明：在嚙齒類動(dòng)物中央杏仁核，乙醇對(duì)GABA釋放的突觸前作用與CRFR1及CRF自身釋放有關(guān)。GABA和CRF可同時(shí)存在于中央杏仁核神經(jīng)元，乙醇引起的GABA釋放可能與同一細(xì)胞體或其他GABA能中間神經(jīng)元側(cè)枝上與自身受體相關(guān)的終末突觸的CRF釋放有關(guān)。這一結(jié)果增加了乙醇在對(duì)GABA能神經(jīng)元末梢作用過程中有第二信使參與的可能性。慢性乙醇暴露使中央杏仁核中CRF系統(tǒng)出現(xiàn)功能性適應(yīng)［33］。研究表明：與未經(jīng)乙醇給藥的對(duì)照組相比，有乙醇依賴史大鼠在其中央杏仁核處，CRF的最高（200 nmol/L）及次高（100 nmol/L）濃度均可明顯增強(qiáng)對(duì)IPSCs的誘發(fā)。在機(jī)體對(duì)乙醇依賴發(fā)展過程中，在中央杏仁核中的GABA能神經(jīng)傳遞上，乙醇與CRF存在重要的相互作用［16］。

CRF-相關(guān)肽作為應(yīng)激反應(yīng)的激素和神經(jīng)調(diào)質(zhì)在情感障礙中起重要作用。研究表明：興奮性谷氨酸能突觸傳遞可被中央杏仁核及側(cè)間隔中間外側(cè)核內(nèi)兩種內(nèi)源性CRF相關(guān)肽配體［CRF大鼠/人（CRF rat/human，CRF r/h）及 Ucn 1］調(diào)節(jié)［34］。在中央杏仁核中，CRF（r/h）通過CRFR1-介導(dǎo)的突觸后作用抑制興奮性谷氨酸能傳遞，然而Ucn 1通過突觸前和突觸后CRFR2-介導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)突觸應(yīng)答。相反，在側(cè)間隔中間外側(cè)核中，CRF通過突觸后機(jī)制引起CRFR1-介導(dǎo)的谷氨酸能突觸傳遞的易化。然而，Ucn 1通過突觸前及突觸后CRFR2-介導(dǎo)作用抑制EPSCs。CRF及其相關(guān)肽通過對(duì)CRFR1、CRFR2突觸受體的不同作用促進(jìn)或抑制中央杏仁核及側(cè)間隔中間外側(cè)核的興奮性突觸傳遞［35］。CRF調(diào)節(jié)中央杏仁核谷氨酸能突觸的作用貫穿于乙醇依賴發(fā)展的全過程［36］。在乙醇引起的情感障礙中，CRF受體可能成為臨床治療的新靶點(diǎn)。

5 CRF與終紋床核

終紋床核與焦慮有關(guān)，有豐富的CRF和CRFRs的表達(dá)［37］。終紋床核參與調(diào)節(jié)HPA軸的活化及獎(jiǎng)賞環(huán)路，接受來自中央杏仁核的GABA能神經(jīng)纖維輸入［38］。在終紋床核，CRF的調(diào)節(jié)作用對(duì)終紋床核的興奮輸出至關(guān)重要。慢性乙醇暴露的嚙齒類動(dòng)物的戒斷及其他促進(jìn)焦慮反應(yīng)的刺激，均可引起終紋床核細(xì)胞外CRF的水平增加［39］。終紋床核內(nèi)CRF與GABA能神經(jīng)傳遞的相互作用在調(diào)節(jié)乙醇引起的焦慮中起重要作用［40］。終紋床核存在快速而強(qiáng)大的由多巴胺引起的興奮性突觸傳遞的增強(qiáng)，這種功能依賴性的突觸傳遞增強(qiáng)需要CRFR1的參與，多巴胺通過局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制引起CRF釋放。終紋床核內(nèi)細(xì)胞外多巴胺水平的升高可能是乙醇濫用的結(jié)果，在此區(qū)域內(nèi)谷氨酸能突觸傳遞的CRFR1依賴性增強(qiáng)可能是乙醇濫用的關(guān)鍵［41］。

Francesconi等［42］在終紋床核前部的近囊核研究了對(duì)乙醇拖延戒斷的影響。終紋床核前部的近囊核接受來自基底外側(cè)杏仁核與島葉皮層的谷氨酸能神經(jīng)投射以及來自中腦的多巴胺神經(jīng)纖維輸入，終紋床核前部的近囊核發(fā)出GABA能投射纖維到杏仁核的中間部和其他腦區(qū)。對(duì)終紋床核高頻電刺激（high-frequency stimulation，HFS）發(fā)生反應(yīng)的終紋床核前部的近囊核神經(jīng)元，其固有興奮性的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation of the intrinsic excitability，LTP-IE）在稽延性乙醇戒斷中受損。服用選擇性CRFR1拮抗劑（R121919），可使有乙醇依賴史的動(dòng)物終紋床核前部的近囊核LTP-IE正常化。此外，反復(fù)服用CRF可產(chǎn)生終紋床核前部的近囊核LTP-IE降低。多巴胺能神經(jīng)傳遞對(duì)終紋床核前部的近囊核神經(jīng)元的LTP-IE的誘發(fā)是必須的，此過程有多巴胺D1受體參與。因此，在乙醇依賴稽延性戒斷過程中，中樞應(yīng)激系統(tǒng)的激活及多巴胺能神經(jīng)傳遞的改變可能有助于終紋床核前部的近囊核內(nèi)LTP-IE的破壞。終紋床核前部的近囊核固有的神經(jīng)元可塑性損傷可能導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元的整合進(jìn)而降低中央杏仁核抑制，促進(jìn)乙醇依賴后個(gè)體稽延性戒斷中消極情感狀態(tài)的出現(xiàn)。

6 展望

神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)作用已成為乙醇研究領(lǐng)域焦點(diǎn)，CRF參與應(yīng)激-乙醇相互作用。急、慢性乙醇暴露改變腦內(nèi)多種神經(jīng)肽的釋放及調(diào)節(jié)作用。乙醇作用引起的神經(jīng)性適應(yīng)可能反映機(jī)體的自我平衡或代償機(jī)制。神經(jīng)肽成為研究乙醇作用機(jī)制的指標(biāo)，開辟了治療乙醇濫用的新思路。迄今為止，科研人員僅對(duì)腦內(nèi)少數(shù)神經(jīng)肽的乙醇相關(guān)性作用進(jìn)行了研究，全面闡明神經(jīng)肽如何參與乙醇的中樞作用成為亟待解決的問題。

參考文獻(xiàn)：

［1］Sajdyk TJ，Shekhar A，Gehlert DR.Interactions between NPY and CRF in the amygdale to regulate emotionality ［J］.Neuropeptides，2004，38（4）：225-234.

［2］Heilig M，Koob GF.A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence［J］.Trends Neurosci， 2007，30 （8）：399-406.

［3］Pioszak AA，Parker NR，Suino-Powell K， et al.Molecular recognition of corticotropin-releasing factor by its G-proteincoupled receptor CRFR1［J］.J Biol Chem，2008，283（47）：32900-32912.

［4］Blank T，Nijholt I，Grammatopoulos DK， et al.Corticotropin-releasing factor receptors couple to multiple G-proteins to activate diverse intracellular signaling pathways in mouse hippocampus：role in neuronal excitability and associative learning ［J］.J Neurosci，2003，23（2）：700-707.

［5］Heinrichs SC，Koob GF.Corticotropin-releasing factor in brain：a role in activation， arousal， and affect regulation ［J］.J Pharmacol Exp Ther，2004，311（2）：427-440.

［6］Füzesi T，Daviu N，Wamsteeker Cusulin JI，et al.Hypothalamic CRH neurons orchestrate complex behaviours after stress［J］.Nat Commun， 2016，7：11937-11950.

［7］Koob GF， LeMoal M.Addiction and the brain antireward system［J］.Annu Rev Psychol，2008，59：29-53.

［8］Allen CD， Grigoleit JS， Hong J， et al.Exposure to alcohol during adolescence exerts long-term effects on stress response and the adult brain stress circuits［J］.Neuroscience， 2016， 339：64-71.

［9］Boyson CO，Holly EN，Shimamoto AJ，et al.Social stress and CRF-dopamine interactions in the VTA：role in long-term escalation of cocaine self-administration［J］.J Neurosci，2014，34（19）：6659-6667.

［10］Varodayan FP，de Guglielmo G，Logrip ML， et al.Alcohol dependence disrupts amygdalar L-type voltage-gated calcium channel mechanisms［J］.J Neurosci，2017，37 （17）：4593-4603.

［11］Funk CK，O’Dell LE，Crawford EF，et al.Corticotropinreleasing factor within the central nucleus of the amygdala mediates enhanced ethanol self-administration in withdrawn，ethanol-dependent rats［J］.J Neurosci， 2006， 26 （44）：11324-11332.

［12］Kwako LE，Spagnolo PA，Schwandt ML，et al.The corticotropin releasing hormone-1（CRH1） receptor antagonist pexacerfont in alcohol dependence：a randomized controlled experimental medicine study［J］.Neuropsychopharmacology，2015，40（5）：1053-1063.

［13］Gehlert DR，Cippitelli A，Thorsell A，et al.3-（4-Chloro-2-morpholin-4-ylthiazol-5-yl） -8- （1-ethylpropyl） -2，6-dimethyl-imidazo ［1， 2-b］pyridazine： a novel brainpenetrant， orally available corticotropin-releasing factor receptor 1 antagonist with efficacy in animal models of alcoholism［J］.JNeurosci，2007，27（10）：2718-2726.

［14］Funk CK，Zorrilla EP，Lee MJ，et al.Corticotropin-releasing factor 1 antagonists selectively reduce ethanol self-administration in ethanol-dependent rats［J］.Biol Psychiatry，2007，61（1）：78-86.

［15］Chu K，Koob GF，Cole M，et al.Dependence-induced increases in ethanol self-administration in mice are blocked by the CRF1 receptor antagonist antalarmin and by CRF1 receptor knockout［J］.Pharmacol Biochem Behav，2007，86（4）：813-821.

［16］Roberto M，Cruz MT，Gilpin NW，et al.Corticotropin releasing factor-induced amygdala gamma-aminobutyric acid release plays a key role in alcohol dependence［J］.Biol Psychiatry，2010，67（9）：831-839.

［17］Koob GF.A role forbrain stress systems in addiction［J］.Neuron，2008，59（1）：11-34.

［18］Lowery EG，Thiele TE.Pre-clinical evidence that corticotropin-releasing factor（CRF） receptor antagonists are promising targets for pharmacological treatment of alcoholism ［J］.CNS Neurol Disord Drug Targ，2010，9（1）：77-86.

［19］Tagliaferro P，Morales M.Synapses between corticotropin-releasing factor-containing axon terminals and dopaminergic neurons in the ventral tegmental area are predominantly glutamatergic［J］.J Comp Neurol，2008，506（4）：616-626.

［20］Wang HL，Morales M.Corticotropin-releasing factor binding protein within the ventral tegmental area is expressed in a subset of dopaminergic neurons［J］.J Comp Neurol，2008，509 （3）：302-318.

［21］Sparta DR，Hopf FW，Gibb SL，et al.Binge ethanol-drinking potentiates corticotrophin releasing factor R1 receptor activity in the ventral tegmentalarea［J］.Alcohol Clin Exp Res，2013，37（10）：1680-1687.

［22］Wanat MJ，Hopf FW，Stuber GD，et al.Corticotropin-releasing factor increases mouse ventral tegmental area dopamine neuron firing through a protein kinase C-dependent enhancement of Ih［J］.J Physiol， 2008， 586（8）：2157-2170.

［23］Beckstead MJ，Gantz SC， Ford CP，et al.CRF enhancement of GIRK channel-mediated transmission in dopamine neurons［J］.Neuropsychopharmacology，2009，34（8）：1926-1935.

［24］Ungless MA， Singh V， Crowder TL， et al.Corticotropin-releasing factor requires CRF binding protein to potentiate NMDA receptors via CRF receptor 2 in dopamine neurons［J］.Neuron， 2003， 39（3）：401-407.

［25］Riegel AC，Williams JT.CRF facilitates calcium release from intracellular stores in midbrain dopamine neurons［J］.Neuron，2008，57（4）：559-570.

［26］Hausknecht K，Shen YL， Wang RX， et al.Prenatal ethanol exposure persistently alters endocannabinoid signaling and endocannabinoid-mediated excitatory synaptic plasticity in ventral tegmental area dopamine neurons ［J］.J Neurosci，2017，37（24）：5798-5808.

［27］Silberman Y，Winder DG.Ethanol and corticotropin releasing factor receptor modulation of central amygdala neurocircuitry：an update and future directions［J］.Alcohol，2015，49 （3）：179-184.

［28］Cruz MT，Herman MA，Kallupi M，et al.Nociceptin/orphanin FQ blockade of corticotropin-releasing factor-induced gammaaminobutyric acid release in central amygdala is enhanced after chronic ethanol exposure［J］.Biol Psychiatry，2012，71 （8）：666-676.

［29］Roberto M， Madamba SG， Stouffer DG， et al.Increased GABA release in the centralamygdala of ethanol-dependent rats［J］.J Neurosci，2004，24（45）：10159-10166.

［30］Bajo M，Cruz MT，Siggins GR，etal.Protein kinase C epsilon mediation of CRF-and ethanol-induced GABA release in central amygdala［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（24）：8410-8415.

［31］Nie Z，Zorrilla EP，Madamba SG，et al.Presynaptic CRF1 receptors mediate the ethanol enhancement of GABAergic transmission in the mouse central amygdala［J］.Sci World J，2009，9：68-85.

［32］Nie Z，Schweitzer P， Roberts AJ， et al.Ethanol augments GABAergic transmission in the central amygdala via CRF1 receptors［J］.Science，2004，303（5663）：1512-1514.

［33］Herman MA，Contet C，Roberto M.A functionals witch in tonic GABA currents alters the output of central amygdala corticotropin releasing factor receptor-1 neurons followingchronic ethanol exposure［J］.JNeurosci，2016，36 （42）：10729-10741.

［34］Liu J，Yu B，Neugebauer V，et al.Corticotropin-releasing factor and urocortin I modulate excitatory glutamatergic synaptic transmission［J］.J Neurosci， 2004，24（16）：4020-4029.

［35］Gallagher JP， Orozco-Cabal LF， Liu J， et al.Synaptic physiology of central CRH system［J］.Eur J Pharmacol，2008，583（2-3）：215-225.

［36］Varodayan FP，Correia D，Kirson D，et al.CRF modulates glutamate transmission in the central amygdale of na?ve and ethanol-dependent rats［J］.Neuropharmacology，2017，125：418-428.

［37］Gungor NZ，Paré D.Functional heterogeneity in the bed nucleus of the stria terminalis［J］.J Neurosci，2016，36 （31）：8038-8049.

［38］Gafford GM，Ressler KJ.GABA and NMDA receptors in CRF neurons have opposing effects in fear acquisition and anxiety in central amygdala vs.bed nucleus of the stria terminalis［J］.Horm Behav，2015，76：136-142.

［39］Avery SN， Clauss JA， Blackford JU.The human BNST：functional role in anxiety and addiction［J］.Neuropsychopharmacology，2016，41（1）：126-141.

［40］Kash TL， Winder DG.Neuropeptide Y and corticotropin-releasing factor bi-directionally modulate inhibitory synaptic transmission in the bed nucleus of the stria terminalis ［J］.Neuropharmacology，2006，51（5）：1013-1022.

［41］Kash TL，NobisWP，Matthews RT，et al.Dopamine enhances fast excitatory synaptic transmission in the extended amygdala by a CRF-R1-dependent process［J］.J Neurosci， 2008， 28（51）：13856-13865.

［42］Francesconi W，Berton F，Repunte-Canonigo V，et al.Protracted withdrawal from alcohol and drugs of abuse impairs long-term potentiation of intrinsic excitability in the juxtacap-sular bed nucleus of the stria terminalis［J］.J Neurosci， 2009， 29（17）：5389-5401.