同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

王飛，武健

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，位于惡性腫瘤的第三位［1］。根據(jù)2015年版的結(jié)直腸癌診療規(guī)范［2］，同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（synchronous colorectal liver metastasis，SCLM）是指結(jié)直腸癌確診時發(fā)現(xiàn)的或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。據(jù)統(tǒng)計，約25%的結(jié)直腸癌會發(fā)生同時性的肝轉(zhuǎn)移［3］。由于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，大部分患者在確診時已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會，但是對于SCLM患者采取手術(shù)治療、新輔助化療、術(shù)后輔助化療、射頻消融治療、肝動脈灌注化療等多學(xué)科協(xié)作治療已基本達(dá)成共識。本文就近年來SCLM的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCLM的治療策略

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，肝臟轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸患者死亡的最主要原因之一［4］。相對于異時性肝轉(zhuǎn)移而言，同時性肝轉(zhuǎn)移一個獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)是可以一期手術(shù)切除原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶，但一期手術(shù)是否合理，尚存在爭議［5］。當(dāng)前，對于SCLM存在4種治療策略［6］：（1）一期切除結(jié)直腸原發(fā)病灶后化療，二期行肝臟切除；（2）同期切除肝臟病灶和結(jié)直腸原發(fā)病灶；（3）肝臟優(yōu)先（或化療優(yōu)先）：包括術(shù)前新輔助化療、肝臟切除、輔助化療和切除原發(fā)性結(jié)直腸病灶，這種治療策略最適合無癥狀的原發(fā)性腫瘤和最初不可切除的或略可切除的SCLM患者；（4）一期肝切除（up-fronthepatectomy）：肝切除后輔助化療，二期行結(jié)直腸病灶切除術(shù)，這種治療策略用于無癥狀的原發(fā)性腫瘤和最初可切除的SCLM。

2 合并可切除的SCLM的治療

目前，手術(shù)治療被認(rèn)為是可切除的SCLM最有效的治療方法，但是對于手術(shù)時機(jī)（是同期切除還是分期切除）的選擇，目前仍存在著爭議。Kaibori等［7］將74例SCLM患者分為2組，32例同時行肝切除（同期組），42例接受延遲肝切除（延遲組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)延遲組的無疾病生存率顯著高于同期組，并且分期手術(shù)可發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展并檢測到隱匿性轉(zhuǎn)移，從而有助于降低殘余肝臟迅速復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Nanji等［8］納入100例同時行肝切除的SCLM患者和126例分期行肝切除的SCLM患者，同期組的切除肝臟病灶的平均數(shù)、最大病灶的平均大小、大范圍肝切除率均顯著低于分期組（1.6 vs 2.3；3.1 cm vs 4.8 cm；21%vs 79%，均P＜0.01），因此認(rèn)為接受同期手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)肝臟再轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更低。不同的治療方案在一定程度上決定了患者的預(yù)后。Viganò等［9］對6 025例SCLM患者研究發(fā)現(xiàn)，早期復(fù)發(fā)（切除后6個月內(nèi)發(fā)生的任何復(fù)發(fā)）患者達(dá)639例，其中234例（36.6%）早期復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了再切除手術(shù)，其5年生存率高于非再切除組患者（47.2%vs 8.9%，P＜0.01），因此認(rèn)為早期復(fù)發(fā)的患者行再切除可恢復(fù)較好的生存率。肝切除是獲得長期總體存活率治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，只有20%～25%的結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移是可切除的［10］。

肝臟優(yōu)先（liver first）是近年歐洲和美國的指南共識所提出的一個重要原則。指南認(rèn)為當(dāng)結(jié)直腸原發(fā)病灶需術(shù)前放療及肝轉(zhuǎn)移灶在行新輔助化療有效后可優(yōu)先行肝臟切除術(shù)［11-12］。肝臟優(yōu)先包括術(shù)前3到6個周期化療后行肝臟切除術(shù)及最后切除原發(fā)病灶的過程。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌引入有效的化療方案（FOLOX，F(xiàn)OLFIRI等），可大大提高患者的生存期，并且可以控制全身性疾病，消除微轉(zhuǎn)移病灶，縮小肝臟和原發(fā)病灶，甚至可將不可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)［13］。因此，肝臟優(yōu)先原則可能特別適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。

肝臟切除的禁忌證［14］包括如下：（1）沒有前期R0（切緣陰性）切除的肝損傷；（2）估計切除術(shù)后肝剩余不到30%；（3）病灶侵及殘余肝臟的主要血管（肝切除術(shù)后殘余血管）；（4）不包括手術(shù)本身的重大并發(fā)癥；（5）發(fā)生或位于肝外疾病的存在。對于肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)問題，Neal等［15］在一項研究中，488例SCLM患者接受了肝切除術(shù)，其中有71例患者接受重復(fù)肝切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)行重復(fù)肝切除術(shù)患者術(shù)后的死亡率沒有顯著的差異，并且重復(fù)肝切除術(shù)與患者長期生存率增加呈獨(dú)立相關(guān)。

結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的生存期很大程度上取決于手術(shù)切除的療效。然而，預(yù)后往往還取決于腫瘤大小、原發(fā)腫瘤的組織學(xué)特性、有無同時性轉(zhuǎn)移，以及癌胚抗原（CEA）有無升高等［16］。對于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移行肝切除術(shù)的預(yù)后，一些臨床風(fēng)險分?jǐn)?shù)已經(jīng)開發(fā)出來，最常用的分?jǐn)?shù)是臨床 風(fēng) 險 評 分（CRS）、Nordlinger、Nagashima、Konopke。所有這些分?jǐn)?shù)成立于接受肝切除術(shù)且未經(jīng)化療的患者。Fong等［17］對1 001例接受肝切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床、病理等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者5年生存率為37%，10年生存率為22%，多因素分析顯示最大肝腫瘤＞5 cm、無病間隔＜12個月、肝腫瘤數(shù)量＞1、淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性腫瘤、CEA＞200 ng/m l是肝切除術(shù)后預(yù)后不良的主要危險因素。

隨著腹腔鏡技術(shù)的普及及進(jìn)步，其在SCLM的治療上也得到了應(yīng)用。Hu等［18］回顧性分析了13例腹腔鏡一期切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶和13例行一期開腹手術(shù)的SCLM患者，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)的手術(shù)時間短于開放手術(shù)［（313±44）min vs（350±46）min，P＜0.05］，接受腹腔鏡手術(shù)的患者下床活動、排便和口服時間均早于開腹手術(shù)患者，且住院時間較短［（8.5±1.9）d vs（11.2±1.8）d，P＜0.05］，結(jié)果表明腹腔鏡一期切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶是一種可行、有效、安全的治療方法。腹腔鏡手術(shù)具有改善術(shù)后恢復(fù)、減少術(shù)后疼痛、減少切口感染、縮短住院時間且不影響腫瘤治療效果的優(yōu)點(diǎn)［19］。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，腹腔鏡對于高齡、合并較多基礎(chǔ)疾病、手術(shù)耐受差的患者更具有優(yōu)勢。Ito等［20］對2例老年SCLM患者成功實施了腹腔鏡手術(shù)，同時切除原發(fā)性結(jié)腸癌和肝轉(zhuǎn)移灶，并認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)在治療老年SCLM患者中是安全可行的。由于肝轉(zhuǎn)移多為多發(fā)病灶，開腹手術(shù)中經(jīng)?？捎诟伪砻婊虮荒は绿郊靶虏≡睿@也是不主張射頻消融及腹腔鏡治療肝轉(zhuǎn)移灶的一個主要原因。所以，腹腔鏡切除原發(fā)灶聯(lián)合開腹切除肝轉(zhuǎn)移灶是一個更合理的選擇［21］。

3 不可切除的SCLM的治療

對于不可切除的SCLM，術(shù)前新輔助化療已成為多數(shù)腫瘤患者綜合治療的重要組成部分，術(shù)前新輔助化療有助于降低腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率、消滅可能存在的微轉(zhuǎn)移灶、減少手術(shù)難度［22］。但是對于結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者行術(shù)前新輔助化療尚存在一定的爭議，由于新輔助化療同時會引起肝臟損傷，增加各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，因此結(jié)直腸癌術(shù)前新輔助化療并未得到廣泛的認(rèn)可。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除后5年生存率的高低也取決于術(shù)后化療與否。而術(shù)前進(jìn)行完善的新輔助化療患者，術(shù)后化療時間可以相應(yīng)減少。目前常用化療方案有FOLFOX6方案和CapeOX方案，具體術(shù)后化療效果如何，是否能夠提高結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移術(shù)后的預(yù)后及生存率還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證［23］。

射頻消融術(shù)也可用于不可切除的SCLM的治療。郭玉霖等［24］通過對行結(jié)直腸切除術(shù)聯(lián)合射頻消融術(shù)在治療SCLM的療效和預(yù)后研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌切除術(shù)聯(lián)合射頻消融術(shù)與SCLM行同期切除術(shù)相比，其能顯著降低術(shù)中出血量和縮短住院時間。盡管患者總體預(yù)后不如同期切除手術(shù)，但該治療方法為不可切除的SCLM患者提供了治愈的可能。聶勇等［25］在一項比較射頻消融術(shù)與手術(shù)治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的療效的研究中發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤3個、病灶大小≤5 cm的結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移安全、有效，可達(dá)到手術(shù)治療效果。

立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移中亦有相關(guān)報道。Romero等［26］研究表明SBRT為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移長期的局部控制提供了一個較好的方法。目前，結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者選用SBRT作為治療方法的標(biāo)準(zhǔn)是有爭議的。根據(jù)文獻(xiàn)報道，行SBRT的標(biāo)準(zhǔn)包括不能手術(shù)的基礎(chǔ)情況較好的患者，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤3，病灶大小≤3 cm，病灶之間的距離＞8mm，肝功能正常，健康的肝臟體積＞1 000 cm3。總之，SBRT對于不可手術(shù)的結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者是一種安全、有效、無創(chuàng)的治療選擇［27］。

多學(xué)科會診（multidisciplinary team，MDT）是一種新型的腫瘤治療理念，目前文獻(xiàn)對于MDT在治療結(jié)直腸癌有效性方面尚不完全清楚。但是，通過MDT確定SCLM患者個體化治療方案是極其必要的［6］。對于晚期結(jié)直腸癌不具有手術(shù)指征時，有學(xué)者認(rèn)為在全身化療的同時，可適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注化療（transhepatic arterial infusion，TAI），可減少患者的局部復(fù)發(fā)且其全身毒性較低［28］。

放射性栓塞（Radioembolization）是一種被推薦用于不能切除、化療耐藥的肝臟為主的疾病的治療方法。Jakobs等［29］研究發(fā)現(xiàn)對不可切除的耐藥性結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移，采用銥-90放射性栓塞治療是長期生存率的有力證據(jù)。但面對的難題是如何在保持必要的安全性的同時，確保病變組織得到充分的輻射［30］。

4 轉(zhuǎn)化治療

開發(fā)新的化療藥物和靶向治療藥物，將不可切除的SCLM轉(zhuǎn)化為可切除的狀態(tài)，即為轉(zhuǎn)化治療［31］。有研究表明，F(xiàn)OLFOXIRI方案（即奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-FU和伊立替康）已被證明有很高轉(zhuǎn)化率（19%）［32］。近年來，隨著靶向藥物的不斷開發(fā)與應(yīng)用，西妥昔單抗已被應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，其在治療SCLM上可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率至 30%～40%［33］。Morohashi等［34］的一項研究中發(fā)現(xiàn)，SCLM患者行轉(zhuǎn)化治療的5年生存率達(dá)46%，與行肝切除術(shù)5年生存率沒有顯著差異，但是該研究因樣本量受限，轉(zhuǎn)化治療是否提高患者生存率有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，SCLM預(yù)后較差，對于合并可切除的SCLM，目前手術(shù)時機(jī)的選擇仍存在爭議。射頻消融、SBRT、放射性栓塞、MDT已逐漸用于不可切除的SCLM的治療中。此外，轉(zhuǎn)化治療給潛在可切除的SCLM患者帶來了治愈的希望，是目前研究的熱點(diǎn)。近年來，隨著新技術(shù)及新理念的不斷提出，治療觀念開始轉(zhuǎn)向多學(xué)科綜合性治療，治療方法也呈現(xiàn)多元化，而非單一的外科手術(shù)治療及化學(xué)藥物治療，重視各種治療方法的相互配合以及個體化治療原則對于提高治療效果，延長患者生存時間，改善患者預(yù)后等具有重要意義。

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