TNF-α、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子在2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病中的作用

蔡鳳，劉鉅榮，范德美，沈靜雪

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌專業(yè)2015級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌專業(yè)2016級碩士研究生；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌科）

隨著人們飲食習(xí)慣的改變，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）等慢性疾病在人群中發(fā)病率逐漸增加。在內(nèi)分泌科，這2種疾病常伴隨出現(xiàn)，有研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，NAFLD的檢出率為75.18%［1］。二者之間的密切關(guān)系與其共同的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，被廣泛認(rèn)識與接受的是Day教授［2］1988年提出的“二次打擊學(xué)說”，此學(xué)說可以概括為肝臟在胰島素抵抗（IR）的作用下出現(xiàn)脂肪變性，在此基礎(chǔ)上，肝臟在慢性氧化應(yīng)激作用下出現(xiàn)肝臟損傷，而在此過程中，IR貫穿始終。而T2DM的發(fā)病特點(diǎn)是以IR為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足到以胰島素進(jìn)行性分泌不足為主伴IR，其發(fā)病機(jī)制也與IR相關(guān)［3］。隨著對T2DM和NAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在其中發(fā)揮重要作用。

1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白，具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染、調(diào)節(jié)血管通透性等作用。大量研究表明，T2DM及NAFLD患者中TNF-α呈高表達(dá)，TNF-α通過改變組織對胰島素的敏感性，造成IR，促進(jìn)T2DM及NAFLD的發(fā)生發(fā)展，甚至可以進(jìn)一步誘發(fā)肝臟的炎癥壞死及纖維化［4-7］。TNF-α可通過多種方式降低胰島素敏感性：TNF-α可誘導(dǎo)胰島素受體底物-1（IRS-1）絲氨酸磷酸化，并將IRS-1轉(zhuǎn)化為胰島素受體酪氨酸激酶的抑制劑，從而干擾胰島素信號通路，導(dǎo)致IR［8-9］；TNF-α可通過直接抑制脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)，使脂聯(lián)素蛋白水平下降，從而降低胰島素敏感性［10］；TNF-α能夠有效激活核因子-κB（NF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活一方面可以正反饋促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生，另一方面能夠促進(jìn)位于下丘腦的成人神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的耗竭及神經(jīng)元分化受損，破壞其中樞代謝調(diào)節(jié)作用，加重IR進(jìn)展［11］；TNF-α可通過增加p70 S6激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-1/2和c-Jun NH2末端激酶的磷酸化水平，以及增加IRS-1的絲氨酸磷酸化水平和降低其酪氨酸磷酸化水平等，從而損害Akt底物160的磷酸化，影響了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）易位，抑制葡萄糖的攝取，誘發(fā)IR形成［12-13］。另外，有研究表明，TNF-α啟動子區(qū)域的兩個(gè)位點(diǎn)——-238與-308位點(diǎn)的基因多態(tài)性，可能導(dǎo)致TNF-α表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展［14-15］。

2 瘦素（Leptin）

瘦素是一種由脂肪細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞、胎盤等分泌的細(xì)胞因子，通過與受體結(jié)合發(fā)揮其生理效應(yīng)。目前認(rèn)為，瘦素具有 ob-Ra、b、c、d、e、f 6種跨膜蛋白受體，廣泛分布于下丘腦、脂肪組織、胰島β細(xì)胞、甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞、胎盤等，因此瘦素具有多種多樣的生理功能［16］。在下丘腦，瘦素通過與分布于下丘腦的ob-Rb受體結(jié)合，引起受體二聚化，并激活JAK/STAT信號通路，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)下丘腦的代謝中樞，進(jìn)而調(diào)節(jié)能量攝取與消耗，抑制脂肪合成［17］。在骨骼肌細(xì)胞中，瘦素通過激活含有α2亞基的AMP激活蛋白激酶（AMPK）及改變該酶的亞細(xì)胞定位來刺激肌肉中的脂肪酸氧化，從而改善IR［18］。瘦素可通過瘦素-胰島素軸下調(diào)胰島素的分泌，其主要通過激活A(yù)TP敏感的鉀離子通道、JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，以及通過對胰升糖素樣肽-1（GLP-1）等促胰島素分泌激素的抑制作用來抑制胰島素分泌，在IR及T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中起積極作用［19］。此外，German 等［20］研究也證實(shí)，給予胰島素缺乏小鼠生理劑量的瘦素，能夠改善小鼠的IR。楊成偉等［21］進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，選取瘦素缺陷的小鼠作為T2DM模型，對其進(jìn)行給予或不給予瘦素處理，并與正常組小鼠進(jìn)行對照，測定其空腹血糖、肝功能等指標(biāo)，結(jié)果表明瘦素在減輕小鼠體重、改善糖脂代謝、改善其肝功能等方面起積極作用。范彥等［22］檢測了30例NAFLD患者及30例健康對照組患者的血清瘦素、空腹血糖及空腹胰島素等的水平，結(jié)果表明，瘦素水平與IR及肝脂肪變程度呈正相關(guān)。對于上述結(jié)果，可能的原因是瘦素可促IR或肝臟存在瘦素抵抗現(xiàn)象［22］。目前關(guān)于瘦素對IR的作用以及瘦素抵抗機(jī)制等尚不完全清楚，還需要進(jìn)一步深入研究。

3 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，由脂肪組織分泌，在血漿中以多種形式存在，不同形式、不同分子量的脂聯(lián)素通過不同的信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮不同的作用［23］，其作用與NAFLD、T2DM及動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)［24］。關(guān)麗嫦等［25］通過檢測NAFLD大鼠及健康對照組大鼠中脂聯(lián)素的水平發(fā)現(xiàn)，NAFLD大鼠的血清脂聯(lián)素水平明顯降低，而IR指數(shù)HOMA-IR顯著升高，肝臟脂肪變性程度和炎癥活動也顯著增高。這與其它研究結(jié)果［26-28］相一致。脂聯(lián)素能夠通過提高過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR-α）mRNA的表達(dá)，抑制TNF-α的表達(dá)，此外，脂聯(lián)素還能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB信號通路的激活，從而使TNF-α所致的炎癥反應(yīng)受到抑制［29］。在肝臟中，脂聯(lián)素還可通過激活A(yù)MPK及PPAR-α通路，促進(jìn)脂肪酸氧化并降低脂肪生成，增加胰島素敏感性，改善IR［30］；此外，脂聯(lián)素可以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用及TNF-α的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生［31］。

4 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素（IL）是一種由活化的B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，分為多種亞型，不同亞型的來源及功能各不相同，具有傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等作用，其發(fā)揮作用的過程多需要其它細(xì)胞、因子的參與。

4.1 白細(xì)胞介素-6 白細(xì)胞介素-6（IL-6）是白細(xì)胞介素的一種亞型，其基因位于第7號染色體上，它不僅可以作用于巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞等多種靶細(xì)胞，其生物學(xué)效應(yīng)也十分復(fù)雜。閆紅娟等［32］分別測定了60例T2DM患者及60例健康對照組體內(nèi)IL-6、空腹胰島素等水平，發(fā)現(xiàn)T2DM患者IL-6水平顯著高于對照組，且IL-6水平與空腹胰島素水平呈正相關(guān)，結(jié)果表明IL-6的水平可為T2DM的診斷提供依據(jù)。邢英等［33］檢測了121例NAFLD患者的IL-6、HOMA-IR、空腹胰島素等水平，并與健康者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者IL-6、HOMA-IR、空腹胰島素水平均明顯高于對照組，IL-6水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，并且隨NAFLD患者肝臟脂肪病變程度越重者，其體內(nèi)IL-6水平也越高。IL-6可能通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)T2DM及NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）具有抑制胰島素受體及IRS-1磷酸化的功能，而IL-6可以誘導(dǎo)SOCS3蛋白的表達(dá)［34］，從而使IL-6通過上述途徑抑制胰島素受體及其底物磷酸化，進(jìn)而抑制胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)IR的發(fā)生及發(fā)展［35］。而機(jī)體在發(fā)生IR后又可以反過來促進(jìn)IL-6水平的升高，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。IL-6還可下調(diào)GLUT-4的轉(zhuǎn)錄，從而抑制葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR及高血糖的出現(xiàn)［36］。然而，也有研究證實(shí)，對于已發(fā)生脂肪變的肝細(xì)胞，IL-6可以通過下調(diào)其對缺血-再灌注損傷的敏感性，保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害，進(jìn)而在一定程度上改善肝臟微循環(huán)而促進(jìn)肝細(xì)胞再生［37］。

4.2 白細(xì)胞介素-8 白細(xì)胞介素-8（IL-8）主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其主要與中性粒細(xì)胞結(jié)合發(fā)揮作用，對于嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等也有一定作用。在肝臟，中性粒細(xì)胞在與IL-8結(jié)合后，發(fā)生趨化、變形、脫顆粒等變化，在肝臟形成炎癥反應(yīng)的同時(shí)，其所釋放的溶酶體可以造成肝細(xì)胞的直接損傷。周正平等［28］檢測了172例NAFLD患者的細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子水平均明顯高于健康體檢者，且其水平高低與患者肝臟脂肪變程度呈正相關(guān)。任安義［38］研究發(fā)現(xiàn)，對于T2DM患者，其外周血IL-8水平對于合并糖尿病腎病的發(fā)生有較高的診斷價(jià)值，對其早期診斷及二級預(yù)防有一定意義。Joshi-Barve等［39］研究證明，肝臟細(xì)胞脂肪酸聚集可增加IL-8的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞聚集、中性粒細(xì)胞活化和遷移，并與肝細(xì)胞上的粘附分子結(jié)合，隨后釋放活性氧（ROS）等毒性因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，造成肝損傷，表明IL-8可進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展。另外，有研究表明，IL-8參與糖尿病腎病的病理生理過程，其機(jī)制可能是，T2DM進(jìn)展促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞分泌IL-8，所分泌的IL-8通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化、脫顆粒、釋放溶酶體等機(jī)制加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)T2DM及其并發(fā)癥的進(jìn)展［40-41］。

綜上所述，TNF-α、瘦素、脂聯(lián)素、IL-6及IL-8等5種細(xì)胞因子在T2DM及NAFLD發(fā)生發(fā)展中的發(fā)揮了一定的作用。然而，目前對這些細(xì)胞因子的作用機(jī)制及用途仍不十分了解，且部分因子（如IL-6）的作用目前仍存在爭議。對細(xì)胞因子在T2DM及NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制的不斷深入研究，可能為防治T2DM及NAFLD提供新的靶點(diǎn)與視角。

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