21世紀(jì)治愈法案：醫(yī)藥創(chuàng)新的進(jìn)展與發(fā)展路徑

文 / 美國(guó)食品藥品管理局局長(zhǎng)Scott Gottlieb 譯 / 蔣蓉

尊敬的Alexander主席、Murray副主席以及委員會(huì)成員們：

今天感謝諸位就《21世紀(jì)治愈法案》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《法案》）近一年來(lái)在FDA的實(shí)施情況聽(tīng)取我的總結(jié)。

《法案》是醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展特殊時(shí)期的重要立法成果。這項(xiàng)立法源于兩黨兩院的共識(shí)，即我們現(xiàn)在所處的時(shí)代，可以有更多機(jī)會(huì)從根本上改變?cè)S多人類(lèi)疾病的過(guò)程，甚至治愈疾病或扭轉(zhuǎn)傷病的影響。

《法案》中的條款可能對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。這部新法律補(bǔ)充了許多FDA正在開(kāi)展的努力，以期轉(zhuǎn)變醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)和上市審批的方式，以鞏固安全性和有效性作為FDA黃金標(biāo)準(zhǔn)的地位。

實(shí)施情況概述

《法案》為FDA提供了重要工具，使其繼續(xù)履行保護(hù)和促進(jìn)公眾健康的使命。因此，確保《法案》及時(shí)實(shí)施、使患者了解其益處是我們的首要任務(wù)。通過(guò)為醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)者們提供一個(gè)清晰可見(jiàn)的研發(fā)路徑，可以使患者和消費(fèi)者認(rèn)識(shí)醫(yī)藥創(chuàng)新并對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的安全有效保持信心。

這些政策的目的在于提高創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的可及性，為患者持續(xù)提供保障。法案條款有利于FDA重新審視其對(duì)具有真正創(chuàng)新性的產(chǎn)品的管理方式，以確保FDA不斷鼓勵(lì)創(chuàng)新并創(chuàng)建高效的、基于風(fēng)險(xiǎn)管理的路徑。

FDA采取多項(xiàng)措施來(lái)推動(dòng)《法案》的落實(shí)。從一開(kāi)始，F(xiàn)DA就在各類(lèi)醫(yī)藥產(chǎn)品中心和辦公室開(kāi)展工作，以充分執(zhí)行《法案》內(nèi)容。FDA在尋求《法案》所帶來(lái)的機(jī)會(huì)方面取得的進(jìn)展，表明了FDA對(duì)法律條文精神和內(nèi)容的熱情和承諾。

實(shí)際上，F(xiàn)DA設(shè)立了一個(gè)跨機(jī)構(gòu)指導(dǎo)委員會(huì)，通過(guò)與相關(guān)中心和辦公室的專(zhuān)家合作，來(lái)協(xié)助指導(dǎo)并協(xié)調(diào)《法案》內(nèi)容的及時(shí)實(shí)施。委員會(huì)由FDA局長(zhǎng)辦公室主管，以確保實(shí)施過(guò)程獲得最高級(jí)別的重視。

指導(dǎo)委員會(huì)的首要任務(wù)是制定現(xiàn)在和未來(lái)幾年內(nèi)FDA執(zhí)行《法案》內(nèi)容的工作計(jì)劃和方式。委員會(huì)的工作計(jì)劃中提出了在法律允許范圍內(nèi)，將在未來(lái)9年新設(shè)5億美元基金的美好愿景。同時(shí)，委員會(huì)對(duì)法律條款進(jìn)行分析，編制了所有與FDA相關(guān)的要求清單。借助這些文件，指導(dǎo)委員會(huì)持續(xù)在FDA網(wǎng)站“《21世紀(jì)治愈法案》”專(zhuān)欄和信息公開(kāi)系統(tǒng)中發(fā)布我們的工作進(jìn)展，以確保信息透明度。目前，信息公開(kāi)系統(tǒng)列出了我們承諾的目標(biāo)和實(shí)施進(jìn)展。這種信息公開(kāi)機(jī)制使廣泛的利益相關(guān)者能夠了解我們的《法案》實(shí)施工作情況。

同時(shí)，F(xiàn)DA通過(guò)與本機(jī)構(gòu)同事以及人類(lèi)健康服務(wù)部（HHS）的其他機(jī)構(gòu)（如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，即NIH）合作，執(zhí)行法案中跨部門(mén)的規(guī)定內(nèi)容。例如，F(xiàn)DA女性健康辦公室已經(jīng)與NIH及其他研究孕婦和哺乳期婦女的機(jī)構(gòu)合作，為制藥商和患者提供更多信息，以便做出基于臨床證據(jù)的治療決策。

在整個(gè)實(shí)施過(guò)程中，F(xiàn)DA通過(guò)《法案》授權(quán)來(lái)尋求改善醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新環(huán)境、加快新產(chǎn)品上市的途徑。在此過(guò)程中，我們一直不斷自我挑戰(zhàn)，希望通過(guò)改革我們的流程、消除對(duì)提升安全性和有效性認(rèn)知毫無(wú)意義的時(shí)間和成本障礙，以提升研發(fā)效率。

最新的實(shí)施情況

卓越腫瘤中心

根據(jù)《法案》，我們?nèi)〉玫氖着晒痪褪切略O(shè)立FDA腫瘤卓越中心（Oncology Center for Excellence, OCE）。OCE標(biāo)志著FDA傳統(tǒng)運(yùn)作形式的轉(zhuǎn)變，其團(tuán)隊(duì)構(gòu)成來(lái)自各個(gè)中心，共同致力于癌癥治療產(chǎn)品的審評(píng)與研究。該中心工作團(tuán)隊(duì)的組建不是以FDA原有運(yùn)作機(jī)制或已有產(chǎn)品平臺(tái)為依據(jù)，而是依托于成員對(duì)于疾病的深刻認(rèn)知基礎(chǔ)。

這種審評(píng)方式已經(jīng)在腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)生了影響。今年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了美國(guó)有史以來(lái)第一種基于細(xì)胞的基因治療產(chǎn)品，用于患有B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的特定兒童和年輕成人。10月，批準(zhǔn)了第二個(gè)類(lèi)似產(chǎn)品，用于特定類(lèi)型的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。這兩種產(chǎn)品都由OCE進(jìn)行臨床資料審評(píng)，生物制品評(píng)估和研究中心（CBER）進(jìn)行所有其他方面的審評(píng)，最終做出產(chǎn)品批準(zhǔn)決定。

我們?cè)噲D在其他情況下也采用這種組織模式。我們正在評(píng)估是否設(shè)立更多的特定疾病辦公室，作為藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）新藥辦公室（OND）的組成部分。目前正在考慮的領(lǐng)域是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，其目標(biāo)是為利益相關(guān)方提供單一的聯(lián)系點(diǎn)，并促進(jìn)不同部門(mén)間的協(xié)同配合與能力提升。

最小風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究

另一個(gè)跨部門(mén)合作是制定《法案》第3024條的相關(guān)指南。該條款授權(quán)FDA在臨床研究風(fēng)險(xiǎn)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于最小風(fēng)險(xiǎn)的界定時(shí)，可以允許豁免知情同意。今年7月，生物制品、藥品和醫(yī)療器械等產(chǎn)品中心通過(guò)與GCP辦公室、反恐和新興威脅辦公室合作，共同發(fā)布了與此相關(guān)的最終指南。指南有利于最小風(fēng)險(xiǎn)臨床研究的實(shí)施與開(kāi)展，以期在不損害受試者權(quán)益、安全或福祉的前提下滿足公共健康需求。

再生醫(yī)學(xué)

細(xì)胞治療及其在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用是科學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域中最有前途的新興方向之一。這些新技術(shù)大部分處于早期研究階段，將為一些人類(lèi)最難攻克的疾病帶來(lái)革命性突破和潛在治療方法。

《法案》意識(shí)到這些機(jī)會(huì)的存在，并強(qiáng)調(diào)為這些潛在治療方法提供加速途徑的必要性?！斗ò浮吠ㄟ^(guò)之后，CBER迅速采取行動(dòng)，根據(jù)第3033條要求制定了“再生醫(yī)學(xué)前沿療法”（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）認(rèn)定計(jì)劃，旨在更為高效地加快創(chuàng)新性再生醫(yī)學(xué)治療方法的審評(píng)，促進(jìn)有潛力的救命產(chǎn)品的及時(shí)獲批。通過(guò)RMAT認(rèn)定的產(chǎn)品，可以與FDA開(kāi)展更多的早期交流，并享受突破性療法通道的所有權(quán)利。截至10月31日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)11項(xiàng)RMAT認(rèn)定。

在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA在幾周前發(fā)布“再生醫(yī)學(xué)綜合政策框架”。該框架表明，當(dāng)前FDA正采取基于風(fēng)險(xiǎn)的、靈活的管理方法，并通過(guò)兩份最終指南和兩份指南草案來(lái)執(zhí)行《法案》中關(guān)于再生醫(yī)學(xué)的條款內(nèi)容。在最終定稿時(shí)，指南草案將進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)新性再生醫(yī)學(xué)療法的發(fā)展。其中，有一份指南草案對(duì)加速計(jì)劃進(jìn)行規(guī)定，包括RMAT認(rèn)定等。另一份指南草案則主要管理回收、隔離或遞送RMAT產(chǎn)品的器械裝置。

需要特別強(qiáng)調(diào)的是，有關(guān)加速計(jì)劃的指南草案對(duì)適用RMAT認(rèn)定的情形進(jìn)行了規(guī)定，包括細(xì)胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人類(lèi)細(xì)胞和組織產(chǎn)品、使用任何此類(lèi)療法或產(chǎn)品的組合產(chǎn)品，以及導(dǎo)致細(xì)胞或組織長(zhǎng)久修飾的基因療法（包括遺傳修飾的細(xì)胞）。例如，CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)被FDA認(rèn)為是基因治療的一種形式，這些產(chǎn)品可以對(duì)受體的某些T細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)久修飾。因此，符合其他特定標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品也可以獲得RMAT認(rèn)定。

CBER也在努力促進(jìn)協(xié)調(diào)和優(yōu)先制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)術(shù)語(yǔ)定義，以支持再生醫(yī)學(xué)療法和再生前沿療法的研發(fā)、評(píng)估和審評(píng)，以及這類(lèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程與控制管理。今年9月，F(xiàn)DA通過(guò)公開(kāi)程序，與美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（National Institute of Standards and Technology，NIST）以及其他利益相關(guān)者協(xié)商后，在協(xié)調(diào)和制定標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)定義方面達(dá)成協(xié)議。

數(shù)字健康技術(shù)

FDA還在努力實(shí)施《法案》中關(guān)于數(shù)字健康的相關(guān)規(guī)定。今年初，F(xiàn)DA發(fā)布一份行動(dòng)計(jì)劃，其中包括機(jī)構(gòu)預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目。該項(xiàng)目探索通過(guò)關(guān)注軟件開(kāi)發(fā)商或數(shù)字健康技術(shù)開(kāi)發(fā)商，而不是關(guān)注數(shù)字健康產(chǎn)品本身，來(lái)建立一套量身定制的、基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)字健康技術(shù)審評(píng)途徑。《法案》擴(kuò)大了器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）推出的政策，并明確指出某些數(shù)字健康技術(shù)，例如僅用于維持或鼓勵(lì)健康生活方式的臨床管理支持軟件和移動(dòng)應(yīng)用，通常會(huì)超出FDA的監(jiān)管范圍。這類(lèi)技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較低，但有利于患者和消費(fèi)者更加了解并關(guān)注自己的健康，為患者和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)益處。在接下來(lái)的幾個(gè)月中，F(xiàn)DA將發(fā)布指南來(lái)進(jìn)一步闡述哪些不屬于FDA監(jiān)管范圍，并解釋《法案》的條款對(duì)FDA已有政策產(chǎn)生的影響。

10月下旬，F(xiàn)DA發(fā)布了數(shù)字健康技術(shù)系列指南中的第一份指南—“510（k）軟件修改”。FDA還將繼續(xù)制定指南，來(lái)澄清我們對(duì)包含多種軟件功能產(chǎn)品的立場(chǎng)，其中部分功能并不在FDA監(jiān)管范圍之內(nèi)，但其他并不屬于此。此外，F(xiàn)DA將對(duì)其他技術(shù)提供新的指導(dǎo)，盡管《法案》沒(méi)有提及這些，但由于其風(fēng)險(xiǎn)足夠低，F(xiàn)DA不打算要求其執(zhí)行部分上市前監(jiān)管內(nèi)容。總之，被監(jiān)管的數(shù)字健康技術(shù)類(lèi)型越明確，F(xiàn)DA合規(guī)政策越清晰，這不僅有利于促進(jìn)創(chuàng)新，還有利于FDA將資源用于更高風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)的事項(xiàng)。

突破性醫(yī)療器械計(jì)劃

FDA一直致力于提高所有審評(píng)程序的效率，但尤其重視滿足臨床急需的醫(yī)療器械審評(píng)過(guò)程盡可能高效?！斗ò浮方o予FDA新的授權(quán)來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。FDA發(fā)布了一份與《法案》提出的“突破性醫(yī)療器械計(jì)劃”有關(guān)的指南草案。該計(jì)劃以2015年開(kāi)始實(shí)施的“加速準(zhǔn)入通道計(jì)劃”為基礎(chǔ)，旨在幫助患者盡早獲得在診斷、治療危重疾病或不可逆轉(zhuǎn)的疾病方面有效性更好的醫(yī)療器械，例如臨床上不可替代的技術(shù)，或與FDA已明確或批準(zhǔn)的替代方案相比具有顯著優(yōu)勢(shì)的技術(shù)。

如指南草案所述，該計(jì)劃將為突破性醫(yī)療器械提供更靈活的申請(qǐng)前程序。針對(duì)創(chuàng)新程度較高的突破性醫(yī)療器械的評(píng)價(jià)將更為復(fù)雜。因此，F(xiàn)DA與廠商之間的溝通越早、越頻繁，可以最大限度利用資源來(lái)促進(jìn)創(chuàng)新技術(shù)更快上市。

510（k）修改

一直以來(lái)，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人可以通過(guò)醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人士、患者和其他用戶的反饋來(lái)改進(jìn)器械使用性能。而一套可以快速響應(yīng)的監(jiān)管框架是改進(jìn)器械安全性和使用性能的關(guān)鍵因素。

今年10月，F(xiàn)DA對(duì)兩份醫(yī)療器械指南的修訂方案進(jìn)行定稿，旨在幫助申請(qǐng)人決定，按照510（k）要求，已經(jīng)獲批上市的醫(yī)療器械在做出變更時(shí)，何時(shí)需要重新提交上市前通知［510（k）］的申請(qǐng)。指南通過(guò)建立可預(yù)測(cè)的、一致的、透明的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)明確何時(shí)需要FDA審評(píng)或確認(rèn)變更，從而促進(jìn)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行迭代，提升安全性和有效性。

新指南并不會(huì)改變FDA的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。相反，通過(guò)更好地解釋審批決定所依據(jù)的監(jiān)管框架、政策和實(shí)踐，可以提高申請(qǐng)人決定何時(shí)重新提交510（k）的可預(yù)測(cè)性和一致性。

這種解釋有利于掃除阻止創(chuàng)新的障礙，并通過(guò)減少那些不必要的、不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械安全性或有效性產(chǎn)生影響的變更申請(qǐng)，使患者更快獲益。

510（k）豁免

根據(jù)《法案》規(guī)定，F(xiàn)DA豁免了超過(guò)70種I類(lèi)醫(yī)療器械和1000多種II類(lèi)醫(yī)療器械提交510（k）申請(qǐng)的要求。FDA正在實(shí)施降低醫(yī)療技術(shù)研發(fā)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)和創(chuàng)新成本的戰(zhàn)略，《法案》中的規(guī)定是這項(xiàng)戰(zhàn)略的組成部分之一。獲得510（k）豁免的醫(yī)療器械并不表示其免除其他監(jiān)管政策（例如cGMP、適格的包裝和標(biāo)簽以及注冊(cè)和備案程序等），以確保消費(fèi)者可以持續(xù)信賴(lài)FDA對(duì)這些產(chǎn)品的監(jiān)管水平，同時(shí)也使FDA有更多能力可以聚焦高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品監(jiān)管。

可重復(fù)使用醫(yī)療器械的審評(píng)現(xiàn)代化

《法案》授予FDA一項(xiàng)重要權(quán)力，即可以要求特定的可重復(fù)使用醫(yī)療器械（如十二指腸鏡）提供清潔、消毒和滅菌的操作說(shuō)明與驗(yàn)證數(shù)據(jù)。根據(jù)《法案》要求， FDA于6月發(fā)布了符合要求的可重復(fù)使用醫(yī)療器械清單。我們相信這可以確保此類(lèi)型器械的上市前要求得到FDA確認(rèn)并且是可被預(yù)測(cè)的，也有利于提高510（k）途徑的審評(píng)效率和患者使用的安全性。

最少工作量的醫(yī)療器械審評(píng)

《法案》還擴(kuò)大了醫(yī)療器械審評(píng)的最少工作量規(guī)定，并要求對(duì)審評(píng)人員開(kāi)展最少工作量培訓(xùn)。雖然《法案》僅規(guī)定對(duì)參與器械上市前審評(píng)的員工進(jìn)行培訓(xùn)，但實(shí)際上CBER和CDRH都要求所有審評(píng)人員完成最少工作量培訓(xùn)，因?yàn)檫@對(duì)我們的工作是不可或缺的。只要應(yīng)用得當(dāng)，最少工作量的概念在不影響審評(píng)決策科學(xué)完整性或FDA保護(hù)公眾健康的前提下，對(duì)提高新器械與新技術(shù)的可及性將產(chǎn)生有利影響。這一概念還將被推廣到所有的器械審評(píng)和其他相關(guān)管理行為中，而不僅僅是上市前管理。

同時(shí)，根據(jù)最少工作量原則，F(xiàn)DA對(duì)合理應(yīng)對(duì)缺陷的指南進(jìn)行了修訂，將《法案》中關(guān)于如何應(yīng)用該原則的重要決定更新到指南中。我們計(jì)劃在未來(lái)幾個(gè)月內(nèi)發(fā)布有關(guān)最小工作量總體原則的最新指南。這是FDA根據(jù)《法案》授權(quán)來(lái)提升審評(píng)程序效率，確保只在審評(píng)中必要時(shí)搜集信息，且不影響安全性和有效性的又一項(xiàng)舉措。

以患者為中心的藥物研發(fā)

在藥物審批方面，《法案》正在通過(guò)各種途徑來(lái)推動(dòng)更強(qiáng)調(diào)患者為中心、更高效、更快捷的藥品和生物制品研發(fā)。以患者為中心的理念也被應(yīng)用到FDA的監(jiān)管行為中，所以我們?cè)卺t(yī)藥產(chǎn)品和煙草辦公室專(zhuān)門(mén)設(shè)置了患者事務(wù)工作組。

《法案》強(qiáng)調(diào)患者參與的必要性。這可以為FDA在藥物和醫(yī)療器械審評(píng)中的患者使用數(shù)據(jù)審評(píng)提供指導(dǎo)。今年5月，F(xiàn)DA公布了一份指南制定的五年計(jì)劃，該項(xiàng)指南用來(lái)加快以患者為中心的數(shù)據(jù)搜集和審評(píng)工作。

FDA已經(jīng)采取一種方式，來(lái)記錄和跟蹤患者使用數(shù)據(jù)的提交和審評(píng)。目前，藥品和生物制品審評(píng)文件中，新增了一部分名為“患者使用數(shù)據(jù)”的內(nèi)容。如果申請(qǐng)材料的提交和審評(píng)中包括患者使用數(shù)據(jù)和相關(guān)信息，要求審評(píng)人員對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要說(shuō)明。

未來(lái)幾周，F(xiàn)DA將舉辦一場(chǎng)名為“以患者為中心的藥物研發(fā)：指南1—搜集全面有代表性的數(shù)據(jù)”的公開(kāi)研討會(huì)。研討會(huì)擬定在2017年12月18日舉辦，以獲取包括患者、醫(yī)護(hù)人員、患者權(quán)益維護(hù)者、學(xué)術(shù)和醫(yī)學(xué)研究人員、專(zhuān)業(yè)從業(yè)人員、藥物研發(fā)人員以及其他利益相關(guān)者的意見(jiàn)，內(nèi)容包括：①以患者為中心的藥物研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)化命名和術(shù)語(yǔ)；②在藥物研發(fā)過(guò)程中搜集有意義的患者數(shù)據(jù)的方法；③搜集患者數(shù)據(jù)的方法學(xué)考慮以及患者錄入的報(bào)告、管理和分析。FDA已經(jīng)在聯(lián)邦公報(bào)發(fā)布了會(huì)議信息，并將在會(huì)前發(fā)布相關(guān)研討文件。

藥物研發(fā)工具

加快藥物研發(fā)工具（Drug Development Tools，DDTs）開(kāi)發(fā)和使用的條款是《法案》中最有意義的內(nèi)容之一。這些條款明確了FDA在認(rèn)定生物標(biāo)記物和其他工具方面的角色，即決定一項(xiàng)工具是否可以用于同一框架下不同產(chǎn)品的研發(fā)。對(duì)于高效、快速的產(chǎn)品研發(fā)而言，研發(fā)工具顯得至關(guān)重要。

FDA正在建立一套藥物研發(fā)工具（例如生物標(biāo)記物、臨床結(jié)果評(píng)價(jià)、動(dòng)物模型等）的認(rèn)定流程，以推動(dòng)其在藥品和生物制品研發(fā)中的應(yīng)用。FDA同時(shí)也在醫(yī)療器械研發(fā)工具方面做類(lèi)似的努力。FDA必須制定一個(gè)新的管理流程，對(duì)藥物研發(fā)工具提交的資料進(jìn)行及時(shí)且標(biāo)準(zhǔn)一致的認(rèn)定，并對(duì)其審查過(guò)程和資格認(rèn)定的信息予以公開(kāi)。一旦某項(xiàng)工具在此流程中通過(guò)資格認(rèn)定，就可用于經(jīng)過(guò)認(rèn)定研發(fā)過(guò)程，用來(lái)支持相應(yīng)藥品或生物制品的監(jiān)管決策，包括上市許可申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等。

為了更好地整合我們?cè)谒幬镅邪l(fā)工具方面的工作，CDER于2017年8月15日將生物標(biāo)記物資格認(rèn)定項(xiàng)目（Biomarker Qualification Program）從轉(zhuǎn)化科學(xué)辦公室調(diào)整至新藥辦公室。這種調(diào)整促使該認(rèn)定項(xiàng)目與新藥辦公室的審評(píng)部門(mén)距離更貼近，也有利于生物標(biāo)記物的資格認(rèn)定和特定藥物研發(fā)過(guò)程更協(xié)調(diào)、科學(xué)和一致。同樣的，臨床評(píng)估結(jié)果資格認(rèn)定計(jì)劃設(shè)置在新藥辦公室，也有利于提高運(yùn)作效率，為外部利益相關(guān)群體的協(xié)作參與提供更多機(jī)會(huì)。

現(xiàn)在，這些舉措都已見(jiàn)成效：藥物研發(fā)工具中的臨床評(píng)估結(jié)果資格認(rèn)定項(xiàng)目已經(jīng)接受首個(gè)申請(qǐng)—重度抑郁癥癥狀量表，我們預(yù)計(jì)很快就會(huì)對(duì)其做出回應(yīng)。該量表共有16個(gè)條目，是通過(guò)衡量最常見(jiàn)的重度抑郁癥癥狀來(lái)了解其情況的患者自評(píng)工具。

FDA還積極與NIH和其他利益相關(guān)方共同制定證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)支持生物標(biāo)記物資格認(rèn)定工作，就此問(wèn)題近期已經(jīng)進(jìn)行了兩次多方合作，以協(xié)助FDA在未來(lái)制定相應(yīng)的指南。

抗生素或抗真菌藥物的有限人群路徑

抗生素研發(fā)的放緩以及嚴(yán)重耐藥性傳染病的增加成為影響公眾健康和患者關(guān)注的重點(diǎn)。FDA正在實(shí)施《法案》中提到的抗生素或抗真菌藥物的有限人群路徑（Limited Population Pathway，LPAD）來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。該路徑允許FDA根據(jù)申請(qǐng)人的要求，批準(zhǔn)單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用的抗生素或抗真菌藥物作為特定人群用藥。這一規(guī)定旨在通過(guò)加快審批過(guò)程，來(lái)激勵(lì)治療嚴(yán)重或威脅生命的傳染病、患者群體較小但填補(bǔ)臨床空白的抗生素和抗真菌藥物的研發(fā)。在某些情況下，有限人群路徑作為一項(xiàng)重要方式，可以使FDA基于有限人群范圍的研究做出用藥收益大于風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

根據(jù)《法案》要求，F(xiàn)DA正在制定指南草案來(lái)明確具體標(biāo)準(zhǔn)、程序和其他考量因素，以證明有限人群路徑下抗生素和抗真菌藥物的安全性、有效性。我們還在相關(guān)的公開(kāi)演講、研討會(huì)和咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議中，向參與這些藥物研發(fā)的科學(xué)家和法規(guī)事務(wù)人群介紹這項(xiàng)路徑計(jì)劃。此外，F(xiàn)DA通過(guò)問(wèn)答的形式，或根據(jù)申請(qǐng)人需要提供申請(qǐng)過(guò)程指導(dǎo)的形式，與有意嘗試此路徑的申請(qǐng)人開(kāi)展合作。

敏感性試驗(yàn)解釋標(biāo)準(zhǔn)

敏感性試驗(yàn)是在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的、用來(lái)確定可能對(duì)患者感染細(xì)菌有效的抗生素種類(lèi)的過(guò)程。這些信息有助于醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者感染情況選擇合適的藥物，或者確定何時(shí)應(yīng)采取額外的感染控制措施以降低耐藥菌傳播。在《法案》頒布之前，F(xiàn)DA確保這類(lèi)信息在標(biāo)簽中及時(shí)更新的方式相對(duì)低效、重復(fù)。目前，根據(jù)《法案》第3044條授權(quán)，F(xiàn)DA正采取措施提高更新敏感性試驗(yàn)解釋標(biāo)準(zhǔn)的效率，包括：利用標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)組織（Standards Development Organizations，SDOs）已經(jīng)完成的工作，而FDA保留認(rèn)可結(jié)論的權(quán)力；或者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)等手段促使敏感性試驗(yàn)解釋標(biāo)準(zhǔn)更新的現(xiàn)代化等。這些都使得抗生素敏感性試驗(yàn)的設(shè)備商可以更快利用相應(yīng)信息。

今年10月30日，作為實(shí)施授權(quán)的第一項(xiàng)措施，F(xiàn)DA在聯(lián)邦公報(bào)中發(fā)布通知，向符合《法案》規(guī)定、滿足法定要求的標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)組織尋求提供信息的協(xié)助。我們正在努力，希望可以在法律規(guī)定的12月份完成敏感性試驗(yàn)解釋標(biāo)準(zhǔn)的網(wǎng)站發(fā)布工作。網(wǎng)站中將包括FDA全部或部分認(rèn)可的由標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)組織建立的解釋標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)網(wǎng)站上線時(shí)，將會(huì)提供更多關(guān)于認(rèn)可程序的信息。

連續(xù)生產(chǎn)

連續(xù)生產(chǎn)，作為技術(shù)先進(jìn)和自動(dòng)化生產(chǎn)的方法，為藥品生產(chǎn)提供了更快捷、更可靠的途徑，可以減少與產(chǎn)品或設(shè)施質(zhì)量相關(guān)藥品短缺和召回的現(xiàn)象。

FDA正在制藥產(chǎn)業(yè)中推廣連續(xù)生產(chǎn)方法的廣泛應(yīng)用?？紤]到這一點(diǎn)，《法案》允許FDA對(duì)藥品和生物制品連續(xù)生產(chǎn)和類(lèi)似的監(jiān)管和控制技術(shù)創(chuàng)新研究給予經(jīng)費(fèi)補(bǔ)助。

2017財(cái)年，CDER給予康涅狄格大學(xué)一筆經(jīng)費(fèi)，用于研發(fā)和建造一個(gè)包含復(fù)雜劑型模塊的連續(xù)生產(chǎn)平臺(tái)以及基于圖形用戶界面的資料庫(kù)。這些都可用來(lái)支持基于質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并提供技術(shù)現(xiàn)代化路線圖，以解決復(fù)雜劑型的連續(xù)生產(chǎn)難題。同時(shí)，還可為FDA的審評(píng)過(guò)程提供幫助，為指導(dǎo)政策的制定提供必要信息。這項(xiàng)研究將會(huì)提高FDA監(jiān)管科學(xué)性，提高優(yōu)質(zhì)的、低成本的復(fù)雜藥品產(chǎn)量，從而保護(hù)公眾利益。

新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨著技術(shù)改進(jìn)，F(xiàn)DA在探索有利于滿足研究人員和患者需求的新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的能力也在不斷提升。我們一直致力于推動(dòng)在藥物研發(fā)和審評(píng)中嘗試新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、建模和模擬方法，用以支持有效性證據(jù)的提供、劑量的優(yōu)化和不良事件的評(píng)估。

《法案》在我們已有的工作基礎(chǔ)上，特別呼吁FDA協(xié)助申請(qǐng)者將復(fù)雜的適應(yīng)性試驗(yàn)和其他新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入到新藥和新生物制品的臨床試驗(yàn)方案和申請(qǐng)材料中。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，F(xiàn)DA計(jì)劃2018年3月20日召開(kāi)一次公開(kāi)會(huì)議。同時(shí)，還計(jì)劃就如何使用這些新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)、如何滿足實(shí)質(zhì)性證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)以及推薦哪些分析方法等發(fā)布指南。

組合產(chǎn)品

根據(jù)《法案》第3038條關(guān)于組合產(chǎn)品全生命周期管理的內(nèi)容，F(xiàn)DA正在采取一系列措施以提高其上市前審評(píng)和上市后監(jiān)管的一致性、高效性、可預(yù)測(cè)性和透明度。

FDA一直致力于這項(xiàng)工作。醫(yī)藥產(chǎn)品中心和其他相關(guān)辦公室的領(lǐng)導(dǎo)們組成了組合產(chǎn)品政策委員會(huì)，以指導(dǎo)上市前與上市后的監(jiān)管。例如，F(xiàn)DA目前正在開(kāi)展一項(xiàng)簡(jiǎn)化跨中心咨詢(xún)流程的試點(diǎn)項(xiàng)目，這類(lèi)咨詢(xún)涉及三大醫(yī)藥產(chǎn)品中心1000多名審評(píng)員的培訓(xùn)，通過(guò)試點(diǎn)項(xiàng)目希望進(jìn)一步提高咨詢(xún)效率。此外，我們正在加強(qiáng)對(duì)審評(píng)人員的培訓(xùn)，例如如何利用FDA已有政策來(lái)確保對(duì)組合產(chǎn)品開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)的管理。

同時(shí)，我們還在努力簡(jiǎn)化患者獲得這些重要產(chǎn)品的過(guò)程。今年1月，發(fā)布了關(guān)于組合產(chǎn)品cGMP的最終指南，其中提到了制造商可以為減輕負(fù)擔(dān)采取的靈活做法。

另外，《法案》中的一項(xiàng)重要條款，是要求FDA的組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Products，OCP）和三大醫(yī)藥產(chǎn)品中心根據(jù)產(chǎn)品研究設(shè)計(jì)的要求，與申請(qǐng)人開(kāi)展合作并提供幫助。現(xiàn)在，組合產(chǎn)品辦公室在持續(xù)提供這種幫助，并制定了新的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來(lái)實(shí)現(xiàn)上述要求，以確?！斗ò浮返膱?zhí)行。

真實(shí)世界的數(shù)據(jù)和真實(shí)世界的證據(jù)

技術(shù)進(jìn)步有可能改善真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）和真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）的可獲得性和利用度?！斗ò浮诽貏e建議FDA對(duì)有可能使用的真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行評(píng)估，以支持已上市產(chǎn)品增加適應(yīng)證的審批，或用來(lái)滿足上市后研究要求。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括來(lái)自電子健康記錄數(shù)據(jù)、醫(yī)保索賠和結(jié)算數(shù)據(jù)、產(chǎn)品注冊(cè)和疾病注冊(cè)登記數(shù)據(jù)、患者產(chǎn)生型數(shù)據(jù)（包括家用設(shè)備、移動(dòng)設(shè)備等其他來(lái)源搜集的健康數(shù)據(jù)）等。這些數(shù)據(jù)的來(lái)源（例如注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)、電子健康記錄和醫(yī)保結(jié)算數(shù)據(jù)庫(kù)）可被用于數(shù)據(jù)搜集和分析框架，來(lái)支持多種類(lèi)型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括但不限于隨機(jī)試驗(yàn)，如大型簡(jiǎn)單試驗(yàn)，實(shí)用性臨床試驗(yàn)和觀察性研究（前瞻性和/或回顧性）。

真實(shí)世界證據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用，有可能使研發(fā)人員更有效地回答治療效果和結(jié)果的問(wèn)題，并且相比于特定環(huán)境研究，可在基于更廣人群研究的基礎(chǔ)上更快、更省錢(qián)地獲得答案。這將有利于簡(jiǎn)化臨床研發(fā)過(guò)程。數(shù)據(jù)的使用也有利于產(chǎn)品使用的安全性和有效性。

為此，F(xiàn)DA將制定一個(gè)評(píng)估真實(shí)世界證據(jù)潛在用途的計(jì)劃，用來(lái)支持已批準(zhǔn)藥物增加新適應(yīng)證的審批，或用來(lái)支持上市后研究的相關(guān)要求。在過(guò)去一年中，CDRH、CBER和CDER根據(jù)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析，已經(jīng)統(tǒng)一了他們對(duì)一些術(shù)語(yǔ)的定義，包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)、與患者健康狀況有關(guān)的數(shù)據(jù)、從各種來(lái)源收集的醫(yī)療保健服務(wù)的情況、臨床使用證據(jù)以及潛在收益或風(fēng)險(xiǎn)等。FDA已經(jīng)完成了關(guān)于醫(yī)療器械的真實(shí)世界證據(jù)指南，還將發(fā)布指南來(lái)確定如何將這些原則納入到藥品和生物制品的研發(fā)過(guò)程。

FDA對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的重視已經(jīng)提高了患者護(hù)理水平。2017年6月5日，F(xiàn)DA成為世界上第一個(gè)批準(zhǔn)最新一代Sapien瓣膜即Sapien 3的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，用于手術(shù)位置主動(dòng)脈瓣或二尖瓣生物瓣膜老化并磨損的高風(fēng)險(xiǎn)患者。這項(xiàng)審批是基于美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和胸外科學(xué)會(huì)合作的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療（Transcatheter Valve Therapy，TVT）登記數(shù)據(jù)完成的。TVT登記處搜集了產(chǎn)品上市后（包括按說(shuō)明書(shū)和超說(shuō)明書(shū)使用），在美國(guó)進(jìn)行的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換手術(shù)的臨床數(shù)據(jù)，使得可以在特定情形下更快、更多地積累數(shù)據(jù)，而不需要開(kāi)展昂貴且費(fèi)時(shí)的正式臨床試驗(yàn)。

FDA目前正致力于制定一個(gè)計(jì)劃框架，評(píng)估真實(shí)世界證據(jù)的使用情況，以支持新適應(yīng)證或上市后研究要求的監(jiān)管決策。根據(jù)《法案》要求，框架草案的截止日期是2018年12月，但FDA正在征求利益相關(guān)方的意見(jiàn)，以推動(dòng)框架執(zhí)行。例如，今年9月，F(xiàn)DA與Duke-Margolis衛(wèi)生政策中心合作舉辦了一場(chǎng)研討會(huì)，請(qǐng)產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界和患者維權(quán)組織的利益相關(guān)者共同就真實(shí)世界證據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用挑戰(zhàn)與機(jī)遇進(jìn)行交流。同樣，國(guó)家科學(xué)院、國(guó)家工程院和國(guó)家醫(yī)學(xué)院也組織了一系列由FDA參與的會(huì)議，來(lái)探討這些機(jī)遇。9月份舉辦的第一場(chǎng)會(huì)議，主題是“真實(shí)世界證據(jù)對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的影響之研討”。后續(xù)的兩場(chǎng)會(huì)議也已經(jīng)籌劃完成。

FDA也正在支持許多示范項(xiàng)目，以推進(jìn)如何將真實(shí)世界證據(jù)納入監(jiān)管決策框架。例如，信息交換和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換作為FDA大數(shù)據(jù)分析計(jì)劃的一部分，OCE目前與Flatiron Health開(kāi)展合作，研究如何使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)發(fā)現(xiàn)安全、有效的新的癌癥治療方法。

此外，F(xiàn)DA在今年6月宣布與美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)大數(shù)據(jù)倡議計(jì)劃—CancerLinQ建立合作關(guān)系。FDA和CancerLinQ將使用來(lái)自腫瘤學(xué)臨床的真實(shí)世界的、聚集的、去識(shí)別的患者數(shù)據(jù)，來(lái)了解與新批準(zhǔn)的合理使用療法有關(guān)的各種問(wèn)題。最初的重點(diǎn)將聚焦在用于黑色素瘤的免疫治療藥物領(lǐng)域。FDA還在牽頭與NIH轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心、國(guó)家癌癥研究所、國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館、HHS國(guó)家衛(wèi)生信息技術(shù)協(xié)調(diào)辦公室一起，通過(guò)統(tǒng)一若干通用數(shù)據(jù)模型來(lái)制定總體框架。

我們將繼續(xù)盡己所能，與利益相關(guān)者合作應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，尋求真實(shí)世界證據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)所帶來(lái)的機(jī)遇，使FDA可以高效地為有需要的人提供有效的治療。

醫(yī)療對(duì)策

在FDA，我們還將充分行使權(quán)力，最大限度地促進(jìn)醫(yī)療對(duì)策研發(fā)，提高可獲得性。這些醫(yī)療對(duì)策包括針對(duì)化學(xué)、生物、放射性、核威脅以及流感大流行和寨卡病毒等新興威脅的疫苗、治療方法和診斷測(cè)試等。

雖然關(guān)于促進(jìn)研發(fā)、提高可及性的內(nèi)容也有助于醫(yī)療對(duì)策的發(fā)展，但《法案》仍包括兩條FDA的具體規(guī)定來(lái)實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。

《法案》第3088條，修改了FDA緊急使用授權(quán)的權(quán)力（FDCA第564條），允許：①授權(quán)緊急使用未經(jīng)批準(zhǔn)的動(dòng)物藥或未經(jīng)批準(zhǔn)的動(dòng)物藥適應(yīng)證/使用方法；②應(yīng)用其他緊急使用的權(quán)力來(lái)批準(zhǔn)動(dòng)物藥，如發(fā)布緊急分發(fā)命令、豁免cGMP要求、發(fā)布疾控中心緊急使用指令、延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期等；③允許儲(chǔ)存未經(jīng)批準(zhǔn)的動(dòng)物藥以備緊急使用。2017年1月，F(xiàn)DA 發(fā)布了醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)和相關(guān)權(quán)力的指南, 其中我們明確了緊急使用授權(quán)和指南建議目前適用于動(dòng)物藥，并鼓勵(lì)任何有意使用這些授權(quán)的人聯(lián)系 FDA，以討論如何推進(jìn)。FDA 計(jì)劃在積累緊急使用授權(quán)經(jīng)驗(yàn)的過(guò)程中，及時(shí)解決出現(xiàn)的問(wèn)題。

《法案》第3086條，增加了FDCA法案第565A條，為FDA建立一套新的優(yōu)先審評(píng)憑證計(jì)劃，以激勵(lì)應(yīng)對(duì)重大威脅的醫(yī)療對(duì)策的研發(fā)。應(yīng)對(duì)重大威脅的醫(yī)療對(duì)策申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，在符合特定標(biāo)準(zhǔn)的情況下FDA將發(fā)給優(yōu)先審評(píng)憑證。該憑證可以由獲得者使用，也可以出售給需要使用的其他人，讓不具備優(yōu)先資格的產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)。今年10月，我們?cè)诼?lián)邦公報(bào)中公布了2018財(cái)年應(yīng)對(duì)重大威脅醫(yī)療對(duì)策的優(yōu)先審評(píng)憑證計(jì)劃費(fèi)用（計(jì)2,830,579美元）。我們也計(jì)劃在不久的將來(lái)發(fā)布針對(duì)醫(yī)療對(duì)策的指南，以保持與其他優(yōu)先審評(píng)憑證計(jì)劃（如被忽視的熱帶疾病的優(yōu)先審評(píng)憑證計(jì)劃）實(shí)施的一致性。

FDA隨時(shí)準(zhǔn)備使用這些新的授權(quán)來(lái)促進(jìn)醫(yī)療對(duì)策的研發(fā)和可獲得性的提高。

結(jié)論

以上都是《21世紀(jì)治愈法案》支持和強(qiáng)化FDA工作的一些方式，這些都促使患者獲得安全、有效、創(chuàng)新的治療方法的過(guò)程更加高效。

FDA在透明度、一致性、可預(yù)測(cè)性和效率方面的改革，將對(duì)行業(yè)、醫(yī)護(hù)人員以及最重要的患者帶來(lái)益處。我們期待《法案》的繼續(xù)實(shí)施還將進(jìn)一步推動(dòng)這些目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。我們期望繼續(xù)執(zhí)行《法案》來(lái)進(jìn)一步推進(jìn)這些目標(biāo)。FDA愿意與國(guó)會(huì)以及所有利益相關(guān)者合作，共同實(shí)現(xiàn)《法案》的美好愿景。