小細(xì)胞肺癌合并抗γ-氨基丁酸-B受體腦炎1例

劉軍艷 王勛 代大偉薛信斌 張黎明

抗γ-氨基丁酸-B受體(gamma-aminobutyric acid-B receptor，GABAB-R)腦炎屬于自身免疫性邊緣葉腦炎（limbic encephalitis，LE）譜系疾病，自 Lancaster等[1]于 2010年首次報(bào)告后，逐漸被人們所認(rèn)知，其與抗細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)，常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶障礙和行為異常，并可能與副腫瘤抗體共存，最常與小細(xì)胞肺癌相關(guān)。此病常被誤診為病毒性腦炎，即使抗GABAB-R抗體檢測為陽性，也常常缺乏病理資料，我們報(bào)道1例經(jīng)肺活檢證實(shí)為小細(xì)胞肺癌的抗GABAB-R腦炎病例，供臨床工作者借鑒。

1 資料

患者，男，62歲，主訴“發(fā)作性抽搐4月余”于2017年11月15日收入我院。既往吸煙史30年，20支/d?；颊哂谌朐呵?月余無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，發(fā)作時(shí)頭向后仰，雙眼上翻，軀干屈曲前傾，四肢強(qiáng)直陣攣，伴意識不清，偶有舌咬傷、尿失禁，持續(xù)時(shí)間1～2 min，醒后意識模糊、大汗，對發(fā)作無記憶,發(fā)作頻率每兩天一次，發(fā)作形式相似。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予左乙拉西坦對癥治療，服藥5 d后，發(fā)作頻率增至2次/d，持續(xù)時(shí)間增至 15 min，送檢 LE相關(guān)抗體（2017年7月17日）回報(bào)示腦脊液抗GABAB-R抗體滴度 1:320，血清抗 GABAB-R抗體滴度 1:100，余自免腦副腫瘤系列抗體均為陰性，遂診斷為 “抗GABAB-R腦炎”并給予丙種球蛋白及激素沖擊治療3 d，未見明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服左乙拉西坦及氯硝西泮，發(fā)作頻率逐漸穩(wěn)定在每周1次。治療過程中患者逐漸出現(xiàn)記憶力下降，同時(shí)出現(xiàn)睡眠障礙以及易激惹、幻視、錯(cuò)構(gòu)、自語自笑、胡言亂語、行為異常、恐懼感等精神癥狀。

體格檢查：意識模糊，反應(yīng)遲鈍；MMSE評分12分（定時(shí)定向能力障礙，遠(yuǎn)近記憶力均減退，以近事記憶力減退明顯，注意力和計(jì)算力減退）；顱神經(jīng)正常；肌力及肌張力、感覺、反射未見異常，右上肢指鼻試驗(yàn)、雙側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)；腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：腫瘤系列 CA-2 l13.62 ng/mL（0～3.30 ng/mL），NSE 23.86 ng/mL（0～16.30 ng/mL），SCC 0.9 ng/mL(0～1.5 ng/mL)，CEA 1.44 ng/mL（0～3.40 ng/mL）。 出院 1個(gè)月后復(fù)查腫瘤系列示 NSE 35.00 ng/mL（0～16.30 ng/mL），SCC 2.0 ng/mL(0～1.5 ng/mL)，CEA1.81 ng/mL（0～3.40 ng/mL），胃泌素釋放肽前體：2794.3 pg/mL （0～50 pg/mL）， 其中，NSE、SCC、CEA均較入院時(shí)增高。腦脊液（入院前，外院）：無色透明，壓力 200 mmH2O，潘氏試驗(yàn)陽性，蛋白定量 0.6 g/L（0.2～0.4 g/L），糖定量 3.4 mmol/L（2.5～4.4 mmol/L），氯化物117 mmol/L（120～130 mmol/L），白細(xì)胞計(jì)數(shù) 34×106L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)分類多個(gè)核細(xì)胞10%，單個(gè)核細(xì)胞90%，墨汁染色未見到相應(yīng)細(xì)菌。入院后因家屬拒絕，未行腰穿復(fù)查。2 h視頻腦電圖：各導(dǎo)聯(lián)混有稍多量低中幅5～7 c/s慢活動，未見癲癇樣異常放電。頭顱MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號（圖1）。胸部X線（2017年7月 21日，外院）：無占位表現(xiàn)。肺部增強(qiáng)CT（2017年11月30日）：左肺下葉占位性病變伴縱膈淋巴結(jié)腫大（圖2）。肝膽脾胰腺彩超及雙腎腎上腺彩超無占位表現(xiàn)。全身骨顯像未見明顯異常。

圖1 患者磁共振T2、Flair像示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬的高信號（箭頭示）

圖2 肺部增強(qiáng)CT（2017年11月30日）示左肺下葉有一實(shí)性占位影，邊緣毛糙伴縱膈淋巴結(jié)腫大（箭頭示）

根據(jù)患者LE相關(guān)抗體結(jié)果，我們診斷抗GABAB-R腦炎，給予丙種球蛋白0.4 mg／kg靜脈滴注（每日1次，連用5 d），甲強(qiáng)龍1000 mg靜脈滴注（每日一次，使用2 d后家屬拒絕繼續(xù)使用）及德巴金、氯硝西泮、思瑞康對癥治療。免疫抑制治療結(jié)束后復(fù)查LE相關(guān)抗體（2017年11月23日）示血清抗GABAB-R抗體滴度為1:320,余自免腦副腫瘤系列抗體均為陰性?；颊哂诿庖咭种浦委煹?周時(shí)僅癲癇發(fā)作1次，睡眠好轉(zhuǎn)，精神癥狀減輕，可主動與人溝通，復(fù)查MMSE評分14分，病情好轉(zhuǎn)后出院。

出院后隨訪2個(gè)月，于協(xié)和醫(yī)院行支氣管鏡取病理（2017年12月 26日），證實(shí)為小細(xì)胞肺癌（圖3），經(jīng)化療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，定向力、記憶力、計(jì)算力、語言能力均提升，情緒平穩(wěn)，恐懼感、幻視、胡言亂語消失，癲癇控制良好。

圖3 病理學(xué)結(jié)果。A（支氣管外腫物），大片壞死物中散在少許退變的細(xì)胞及少許軟骨。特染結(jié)果：PAS染色（-），抗酸-TB（-），六胺銀（-），網(wǎng)織纖維（-），弱抗酸（-），粘卡（-）。B（支氣管外腫物TBNA），壞死物及退變的細(xì)胞。C（支氣管鏡刷片），找到瘤細(xì)胞，小細(xì)胞癌。

2 討論

GABAB-R是一種抑制性G蛋白偶聯(lián)受體，多分布于顳葉、海馬、丘腦和小腦，與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能相關(guān)，其多態(tài)性與顳葉癲癇有關(guān)。該病呈急性或亞急性起病，以男性居多，好發(fā)于中年到老年患者，以表現(xiàn)形式多樣的頻發(fā)癲癇、近記憶損害和精神行為異常為主要特征。本例患者以早期頻發(fā)的全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作起病，陸續(xù)出現(xiàn)記憶減退及精神癥狀，考慮與GABAB-R在顳葉及海馬的廣泛分布有關(guān)，此外，患者還出現(xiàn)了少見的共濟(jì)失調(diào)與睡眠障礙，考慮與小腦及丘腦中的GABAB-R的高表達(dá)有關(guān)[3]。

典型的抗GABAB-R腦炎患者的MRI表現(xiàn)為T2像或FLAIR像上單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬、杏仁核的高信號[4]。一項(xiàng)針對抗GABAB-R腦炎患者的長期MRI研究顯示隨著疾病進(jìn)展，影像學(xué)上會出現(xiàn)海馬進(jìn)行性萎縮以及T2/FLAIR像信號增加的表現(xiàn)[5]。本例患者符合文獻(xiàn)報(bào)道，但其在疾病早期即進(jìn)行免疫干預(yù)治療，是否仍會出現(xiàn)海馬區(qū)域的進(jìn)行性萎縮還需長期隨訪。

腦脊液或（和）血清中發(fā)現(xiàn)抗GABAB-R抗體是確診本病的特異性指標(biāo)。LANCASTER E認(rèn)為抗體滴度并不一定與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[1]，張淼[6]等報(bào)告一位接受了兩次免疫抑制治療的患者，其臨床癥狀好轉(zhuǎn)，頭部磁共振顯示病變范圍縮小，但血清抗體滴度卻無變化。本例患者在發(fā)病早期即檢出該特異性抗體，在接受兩次免疫抑制治療后，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但血清抗體滴度不降反升，證實(shí)了抗體滴度與臨床癥狀無明顯相關(guān)性。CHRISTOPHER A[7]提出抗體滴度可能在多種抗體競爭時(shí)對臨床表型有意義。

NOSADINI M[8]等報(bào)道約50%的抗 GABAB-R腦炎患者具有腫瘤基礎(chǔ)，大多是小細(xì)胞肺癌，少數(shù)為其他類型或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[5]。合并肺部腫瘤的患者多為年齡偏大的男性，且多有長期吸煙史，定期規(guī)律的腫瘤檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)并移除腫瘤，改善疾病預(yù)后[2]。本例患者發(fā)病年齡62歲，有長期吸煙史，疾病初期胸部X線檢查無占位表現(xiàn)，4個(gè)月后復(fù)查增強(qiáng)CT示肺部占位，最終肺活檢證實(shí)肺部小細(xì)胞癌。IRANI和VINCENT[9]認(rèn)為抗GABAB-R抗體的產(chǎn)生與腫瘤抗原的異位表達(dá)有關(guān)，ALEXOPOULOS H[10]等報(bào)道1例合并胸腺瘤的抗GABAB-R腦炎患者行胸腺切除術(shù)后，癥狀立即得到改善，這說明腫瘤在觸發(fā)抗體產(chǎn)生及免疫反應(yīng)發(fā)生方面起重要作用。

抗GABAB-R腦炎的治療包括糖皮質(zhì)激素、血漿置換、丙種球蛋白等一線治療及利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯等二線治療[11]，盡早接受免疫治療的患者較未經(jīng)治療的患者預(yù)后好。本例患者在接受丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素及抗腫瘤治療后，病情明顯改善，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道相符。也有研究者提出了對免疫治療的質(zhì)疑，以神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為例提出免疫抑制治療本身就可能促進(jìn)某些腫瘤的生長[12]。