兒童抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎臨床分析

曾向東 胡文廣 劉平 鄧佳 徐洋

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是由抗 NMDAR抗體介導(dǎo)的一種免疫性腦炎。臨床上主要以精神行為異常、驚厥發(fā)作起病，多數(shù)患者伴有認(rèn)知功能減退，并逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)障礙、自主神經(jīng)功能異常等癥狀[1]。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中抗NMDAR腦炎排第2位，僅次于急性播散性腦脊髓炎[2]。而我國(guó)兒童抗NMDAR腦炎大樣本病例報(bào)道相對(duì)較少。現(xiàn)將我院收治的21例抗NMDAR腦炎患兒臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及隨訪結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，以期提高對(duì)本病的診治水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集成都市婦女兒童醫(yī)院神經(jīng)科病房2015年1月至2017年4月收治確診的21例抗NMDAR腦炎患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GRAUS等[3]關(guān)于抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒合并神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病。本研究于門診隨訪時(shí)征得患兒監(jiān)護(hù)人同意，并由患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2016年GRAUS等[3]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診抗NMDAR腦炎需要符合以下3個(gè)條件：（1）存在下列6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng) （①精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙，②言語(yǔ)障礙，③癲癇發(fā)作，④運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)，⑤意識(shí)水平下降，⑥自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣）；（2）抗 NMDAR 抗體陽(yáng)性；（3）合理地排除其他病因。本組患兒均于我院兒童神經(jīng)科住院期間按上述標(biāo)準(zhǔn)確診。

1.2.2 資料收集 通過(guò)查閱病歷對(duì)患兒臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、治療方案等資料進(jìn)行回顧性分析。并使用修訂的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（Na-tional Institute of Health stroke scale ，NIHSS）評(píng)估患兒病程中病情最嚴(yán)重時(shí)神經(jīng)功能缺損情況。根據(jù) NIHSS 評(píng)分結(jié)果，1～4 分、5～15 分、＞15 分分別為輕、中、重度神經(jīng)功能缺損[4]，分組比較患兒臨床資料。

1.2.3 隨訪 隨訪時(shí)間截至2018年5月，18例患兒于門診定期隨訪，3例失訪。應(yīng)用改良Rankin評(píng)分（modified Rankin scale，mRS）評(píng)估上述 18 例患兒神經(jīng)功能恢復(fù)情況。根據(jù)mRS評(píng)分結(jié)果，0分、1～2分、≥3分分別為完全恢復(fù)組、部分恢復(fù)組及預(yù)后不佳組[4]，分組比較其臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。患兒年齡、腦脊液細(xì)胞數(shù)、腦脊液抗NMDAR抗體滴度、免疫治療的時(shí)機(jī)、隨訪時(shí)間等資料用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。性別、主要臨床癥狀的出現(xiàn)情況等計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料與臨床特征21例患兒中男12例，女9例；年齡（7.5±2.1）歲。15例有前驅(qū)癥狀，主要為發(fā)熱、咳嗽、流涕等非特異癥狀；首發(fā)癥狀主要為精神行為異常（11例）和驚厥發(fā)作（10例）。其他主要臨床癥狀見(jiàn)表1。

表1 21例抗NMDAR腦炎患兒臨床癥狀

2.2 NIHSS評(píng)估12例患兒病程中出現(xiàn)輕度神經(jīng)功能缺損（NIHSS為1～4分），9例出現(xiàn)中度神經(jīng)功能缺損（NIHSS為5～15分），無(wú)重度神經(jīng)功能缺損者（NIHSS＞15分）。輕癥組及中癥組比較，年齡（t=4.29，P＜0.01）、病程高峰期時(shí)腦脊液白細(xì)胞數(shù) （CSF-WBC）（t=2.61，P＜0.01）、 腦脊液抗NMDAR 抗體滴度（CSF-NMDAR-IgG）（t=11.59，P＜0.01）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別及各臨床癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 癥狀不同程度抗NMDAR腦炎患兒病程高峰期時(shí)臨床資料

2.3 輔助檢查

2.3.1 腦脊液 21例患兒均行腦脊液檢測(cè)。其中12例白細(xì)胞升高，均以淋巴細(xì)胞升高為主，2周后復(fù)查均正常。腦脊液生化檢測(cè)均正常。21例腦脊液抗NMDAR抗體檢測(cè)均為陽(yáng)性。5例患兒因經(jīng)濟(jì)原因未行血清抗NMDAR抗體檢測(cè)，余16例患兒行血清抗NMDAR抗體檢測(cè)，其中14例（14/16）該抗體為陽(yáng)性。

2.3.2 腦電圖21例患兒均行6 h視頻腦電圖檢查，其中5例正常；其余16例（16/21）患兒均有異常，主要為背景局灶性或彌漫性慢波，其中有3例伴有癲癇樣放電。在18例隨訪患兒中（失訪3例）僅1例患兒仍遺留背景局灶性慢波，無(wú)遺留癇樣放電。

2.3.3 頭顱MRI 21例患兒均行頭顱MRI檢查，其中20例未見(jiàn)異常，余1例發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳極—蛛網(wǎng)膜下腔囊腫，為非特異性異常。

2.3.4 其他 血清腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、炎性指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白）、免疫相關(guān)檢查 （IgG、C3、C4等）和代謝相關(guān)檢查（血乳酸、血同型半胱氨酸等）、胸腹CT、睪丸及卵巢B超等均正常。

2.4 治療21例患兒均給予靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療（1 g/（kg·d）×2 d），IVIG 之后給予甲基潑尼松龍沖擊 2～4 個(gè)療程（甲強(qiáng)龍靜滴 20 mg/（kg·d）×3 d 后改口服強(qiáng)的松 1.5～2.0 mg/（kg·d）×4 d，此為1個(gè)療程）[5]。沖擊結(jié)束后，口服強(qiáng)的松1.5～2.0 mg/（kg·d）4～6 周后逐漸減量， 總療程 3～6個(gè)月。

2.5 隨訪

2.5.1 臨床表現(xiàn) 截至2018年5月，21例患兒中有3例患兒失訪，余18例患兒均于門診定期隨訪中，隨訪時(shí)間8～36個(gè)月。其中驚厥發(fā)作、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)癥狀均完全恢復(fù)，見(jiàn)表3。

表3 隨訪18例抗NMDAR腦炎患兒臨床癥狀恢復(fù)情況

2.5.2 mRS評(píng)估 11例患兒完全康復(fù) （mRS=0分），余 7例（38.9%）部分康復(fù)即好轉(zhuǎn)（mRS≤2分），無(wú)恢復(fù)不佳者（mRS≥3分）?？祻?fù)組與好轉(zhuǎn)組比較，免疫治療時(shí)機(jī)（t=-2.68，P=0.02）及隨訪時(shí)間（t=2.26，P=0.04）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別、年齡、各臨床癥狀及腦脊液差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 神經(jīng)功能恢復(fù)不同程度抗NMDAR腦炎患兒隨訪資料

3 討論

抗NMDAR腦炎是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NMDAR位于突觸后膜表面，是興奮性氨基酸受體，其廣泛表達(dá)于顳葉、邊緣葉、下丘腦、腦干等部位，抗體與受體結(jié)合，抑制神經(jīng)元膜上NMDAR的定位聚集，干擾神經(jīng)元的正常信息傳遞，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀[6-7]。因其造成的腦損傷可逐漸恢復(fù)，故目前認(rèn)為該病導(dǎo)致的變化為功能性損害而非結(jié)構(gòu)性損傷[8]。

NMDAR廣泛分布于邊緣系統(tǒng)、額顳區(qū)、下丘腦、腦干等部位，因而該疾病可出現(xiàn)精神癥狀、言語(yǔ)及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、驚厥發(fā)作及意識(shí)障礙等。精神癥狀是該疾病較為特異的表現(xiàn)[9]，主要表現(xiàn)為暴躁、易怒、抑郁及行為異常等。本研究中，11例以精神癥狀為首發(fā)癥狀的患兒，主要表現(xiàn)為煩躁、性格改變，病初家長(zhǎng)均未引起重視，當(dāng)患兒出現(xiàn)驚厥發(fā)作、言語(yǔ)或意識(shí)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)等才于神經(jīng)科就診。因此，相較于成人，兒童精神癥狀可能因不易判斷而被忽視。本組研究中有5例患兒出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，文獻(xiàn)對(duì)此報(bào)道較少，分析出現(xiàn)該癥狀原因可能是除基底節(jié)等上述部位外，NMDAR少量分布于小腦[9]。在該病成人患者中自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生率較高[10]，本組僅有2例出現(xiàn)血壓異常及心率異常，出現(xiàn)比例明顯低于成人，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]，但目前缺乏大樣本研究支持，尚需進(jìn)一步總結(jié)。研究表明約70%患者有前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為類似病毒感染的癥狀，如發(fā)熱、嘔吐等非特異性癥狀[8]，在本研究中有前驅(qū)癥狀者占71.4%（15/21），與文獻(xiàn)一致。此外，從本研究中可發(fā)現(xiàn)，患兒起病年齡越大，其病情越重，分析原因可能與兒童自身免疫功能逐漸發(fā)育完善有關(guān)，但因樣本量較小，該結(jié)論有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

抗NMDAR抗體腦脊液和血清抗NMDAR抗體為本病特異性檢測(cè)，是診斷本病的必要條件，尤其是腦脊液的抗NMDAR抗體更為重要。既往研究報(bào)道，431例該病患兒中有412例血液和腦脊液抗NMDAR抗體均陽(yáng)性，部分患者（19例）僅有腦脊液陽(yáng)性[8,11]。另外，有學(xué)者推測(cè)不伴腫瘤的抗NMDAR腦炎患者抗體可能產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12-13]。在本研究中21例患兒腦脊液抗體均為陽(yáng)性，而所檢測(cè)的16例血清抗體中，只14例（87.5%）陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究提示腦脊液細(xì)胞數(shù)越高，患兒病情越重，與普通病毒性腦炎經(jīng)驗(yàn)不一致，分析其可能原因是：相較于普通病毒感染，抗NMDAR抗體介導(dǎo)的免疫炎癥對(duì)血腦屏障損傷程度與病情輕重具有相關(guān)性，但此次研究樣本量較小，有待于進(jìn)一步總結(jié)。此外，本研究提示腦脊液NMDAR-IgG滴度越高，患兒病情越重，與既往文獻(xiàn)一致[8,11]。因此，未來(lái)通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)總結(jié)，腦脊液NMDAR-IgG滴度有可能成為預(yù)測(cè)病情輕重的客觀指標(biāo)。頭部MRI顯示本組中無(wú)特異性頭顱MRI異常，與既往文獻(xiàn)一致[6]。有研究認(rèn)為[16]，兒童抗NMDAR腦炎的EEG以背景活動(dòng)變慢及異常慢波為主要表現(xiàn)，部分出現(xiàn)癲癇樣放電，均隨病程演變并逐漸恢復(fù)。本研究中，16例患兒有背景局灶或彌漫性慢波，其中有3例伴有癲癇樣放電，在隨訪中多數(shù)患兒（12/13）背景慢波完全恢復(fù)，均未遺留癇樣放電，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[14]?？筃MDAR腦炎腫瘤發(fā)生率與年齡、性別、種族均有一定關(guān)系[10-11]?；颊吣挲g越小，合并腫瘤發(fā)生率越低[6,10]。本研究中患者行血清腫瘤標(biāo)志物檢查、胸腹部CT、B超均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道兒童發(fā)生率低[4,8]相符。盡管如此，為了避免漏診，對(duì)抗NMDAR腦炎患者應(yīng)積極行腫瘤標(biāo)志物、胸腹部CT檢查，女性患兒要行婦科超聲檢查以查找腫瘤[8,10,15]。

目前抗NMDAR腦炎尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，國(guó)內(nèi)多采用免疫治療，合并腫瘤者需行腫瘤切除[5,13]。免疫治療包括：一線治療為糖皮質(zhì)激素加IVIG或血漿置換；二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等[8,16]。若一線治療后患者病情無(wú)改善，可考慮二線治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)治療時(shí)機(jī)越早，患兒恢復(fù)越好，因此，早期免疫治療是改善該病患兒預(yù)后的關(guān)鍵因素之一[17]。隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，患兒mRS評(píng)分越低，即神經(jīng)功能恢復(fù)越好，因此，該病可能具有自限傾向，但本研究隨訪過(guò)程中部分患兒有進(jìn)行積極康復(fù)訓(xùn)練，故不能完全排除康復(fù)訓(xùn)練對(duì)功能恢復(fù)的影響。

本研究還有一些不足之處：樣本量偏小，并且作為一項(xiàng)回顧性及隨訪研究，并非所有的患者都接受同樣的檢查和治療。但通過(guò)該研究，可初步認(rèn)識(shí)到兒童抗NMDAR腦炎有其自身的臨床特點(diǎn)：相較于該病成人患者，其精神癥狀易被忽視，自主神經(jīng)功能紊亂、腫瘤發(fā)生率明顯較低；腦電圖多以局灶或彌漫性慢波為主要異常；起病年齡、癥狀嚴(yán)重期腦脊液細(xì)胞數(shù)及腦脊液抗NMDAR抗體滴度可能與患兒病情輕重存在相關(guān)性，未來(lái)通過(guò)大樣本的深入研究，腦脊液白細(xì)胞數(shù)及NMDAR-IgG滴度檢測(cè)有可能成為預(yù)測(cè)病情輕重的客觀指標(biāo)；多數(shù)患兒隨病程演變多能逐漸恢復(fù)，但早期診斷及盡早免疫治療是改善該病預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。