兒童功能性便秘與抗生素暴露相關(guān)性分析

牟婭妮 丁國棟 王怡仲 張婷

摘 要 目的：探討兒童功能性便秘與抗生素暴露的關(guān)系。方法：本研究為回顧性研究，采用病例對(duì)照研究方法，通過調(diào)查問卷獲取研究對(duì)象的抗生素使用情況、便秘情況及基本信息。病例組包含2017年9月—2018年4月就診于上海市兒童醫(yī)院消化科門診并被診斷為兒童功能性便秘的100例患兒。結(jié)果：共收集病例組患兒調(diào)查問卷100份，對(duì)照組患兒調(diào)查問卷51份。病例組患兒的年齡為4個(gè)月 ～ 11歲，平均年齡3.6歲。78%的病例組患兒和67%的對(duì)照組患兒于2歲內(nèi)使用過抗生素，但此差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；70%的病例組患兒和53%的對(duì)照組患兒在近1年內(nèi)使用過抗生素，此差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：抗生素暴露可能是兒童功能性便秘的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞 功能性便秘 抗生素 兒童

中圖分類號(hào)：R725.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）13-0007-03

Analysis of correlation between functional constipation and antibiotic exposure in children*

MOU Yani， DING Guodong， WANG Yizhong， ZHANG Ting**

（Department of Gastroenterology， Hepatology and Nutrition， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT Objective： To explore the correlation between functional constipation and antibiotic exposure in children. Methods： This was a case-control study. The use of antibiotics， constipation and basic information were obtained by questionnaires. The case group included 100 children diagnosed as functional constipation in Shanghai Childrens Hospital from September， 2017 to April， 2018. Results： A total of 100 questionnaires were collected from the case group and 51 from the control group. The age in the case group was 4 months old ～ 11 years old with average age 3.6 years old. Antibiotics were ever used in 78% of patients in the case group and 67% in the control group， whose age was within 2 years of old， however these differences were not statistically significant. Antibiotics were ever used in the past 1 year in 70% of patients in the case group and 53% of children in the control group， which showed to be statistically significant. Conclusion： Exposure to antibiotics may be a risk factor for functional constipation in children.

KEY WORDS functional constipation； antibiotics； children

兒童功能性便秘是非器質(zhì)性因素引起的便秘，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、大便干硬、排便困難，可伴有腹痛、肛裂、大便失禁、遺尿等[1] ，占兒童便秘的90%以上，好發(fā)于2 ～ 4歲兒童[2] 。功能性便秘是兒科常見病、多發(fā)病，其全球發(fā)病率為3% ～ 8%，占消化?？凭驮\人數(shù)的10% ～ 25%。兒童功能性便秘不僅威脅患兒的身心健康，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)影響患兒的生活質(zhì)量，給其家庭帶來經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[3] 。

功能性便秘的病因及病理生理學(xué)機(jī)制仍未明確，目前認(rèn)為與不良的排便習(xí)慣、遺傳、飲水量不足、膳食纖維攝入過少、活動(dòng)量少、腸道菌群失衡、精神負(fù)擔(dān)大等多種因素相關(guān)[4] 。一項(xiàng)歷時(shí)11年余的隊(duì)列研究顯示，抗生素暴露可能會(huì)增加功能性胃腸病的發(fā)病率，機(jī)制可能涉及腸道菌群等[5] 。

1 研究方法

本研究為回顧性研究，采用病例對(duì)照研究方法。病例組包含2017年9月—2018年4月在上海市兒童醫(yī)院消化科門診就診并被診斷為兒童功能性便秘的100例患兒，入選標(biāo)準(zhǔn)參考羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組51例患兒收集自上海市兒童醫(yī)院其他科室，他們無便秘癥狀，也無與便秘有關(guān)的其他基礎(chǔ)疾病。病例組和對(duì)照組患兒的年齡、性別相匹配。

調(diào)查問卷由相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅f(xié)助設(shè)計(jì)，主要內(nèi)容包括一般資料（姓名、出生年月、身高、體重、父母學(xué)歷及月收入等）、便秘情況（病程、排便頻率、糞便的Bristol分型、排便費(fèi)力否等）、便秘的危險(xiǎn)因素（家族史、抗生素使用情況、飲食等）、出生史（母親的分娩年齡、胎次產(chǎn)次、孕周、分娩方式等）、喂養(yǎng)情況。

將所有調(diào)查問卷內(nèi)容錄入數(shù)據(jù)庫后，用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 基本信息

在100例病例組患兒中，有男54例、女46例，他們的年齡范圍為4個(gè)月 ～ 11歲，平均年齡為（3.62±2.29）歲，以6歲以下居多，其中又以2 ～ 4歲最多；在51例對(duì)照組患兒中，有男34例、女17例，他們的年齡范圍為4個(gè)月 ～ 11歲，平均年齡為（3.60±2.38）歲。

2.2 功能性便秘情況

調(diào)查結(jié)果顯示，在病例組中，69%（69例）患兒的病程≤1年，31%（31例）患兒的病程>1年，病程長短不一，中位數(shù)為10個(gè)月；78%（78例）患兒的糞便類型為BristolⅠ～ Ⅲ型，部分患兒的糞便初始部分干硬，后為成形軟便或稀糊便，故調(diào)查問卷上的回答可能不甚正確；65%（65例）患兒抗拒排便，表現(xiàn)為拒絕使用馬桶、扣留行為、排便時(shí)哭鬧或尖叫等；33%（33例）患兒合并肛裂，主要表現(xiàn)有便血、肛門疼痛、肛管裂口。

43%（43例）的病例組患兒和6%（3例）的對(duì)照組患兒有便秘家族史，比值比（odds ratio， OR）達(dá)12.07，經(jīng)卡方檢驗(yàn)得χ2=21.967，P<0.05，表明便秘家族史可能是兒童功能性便秘的危險(xiǎn)因素。

2.3 功能性便秘與首次抗生素暴露時(shí)間

對(duì)首次抗生素暴露時(shí)間，在病例組患兒的調(diào)查問卷中有92份作了回答，回答率為92%，而在對(duì)照組患兒的調(diào)查問卷中均作了回答，具體情況見表1。

初步計(jì)算，與≤2歲未使用過抗生素的患兒相比，≤2歲使用過抗生素患兒的OR=1.69，表明早期的抗生素暴露可能是兒童功能性便秘的危險(xiǎn)因素。為進(jìn)一步探究首次抗生素暴露時(shí)間與兒童功能性便秘的關(guān)系，進(jìn)行兩樣本的秩和檢驗(yàn)。病例組的平均秩和為68.78，對(duì)照組的平均秩和為77.81，P=0.196，尚不能認(rèn)為病例組患兒與對(duì)照組患兒在首次抗生素暴露時(shí)間上有差異。

2.4 功能性便秘與近1年內(nèi)抗生素暴露的關(guān)系

病例組中，69%患兒的病程≤1年。近1年內(nèi)，病例組中有70%（70例）患兒使用過抗生素，30%（30例）患兒未使用過抗生素；對(duì)照組中有53%（27例）患兒使用過抗生素，47%（24例）患兒未使用過抗生素。兩組患兒使用的抗生素種類均為頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類抗生素。

統(tǒng)計(jì)分析表明，抗生素暴露可能是導(dǎo)致兒童功能性便秘的危險(xiǎn)因素（OR=2.07）。對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，χ2=4.278，P=0.039，表明近1年內(nèi)抗生素暴露是導(dǎo)致兒童功能性便秘的危險(xiǎn)因素。

為了進(jìn)一步研究年齡對(duì)上述關(guān)系的影響，對(duì)年齡分層并進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。根據(jù)患兒年齡分為兩組，≤4歲組的OR=2.322，>4歲組的OR=1.806，P=0.759，提示抗生素暴露對(duì)兒童功能性便秘的影響與年齡無關(guān)。

3 討論

目前，有關(guān)功能性便秘的病因及病理生理學(xué)機(jī)制仍未明確。本研究收集了100例功能性便秘患兒和51例非便秘患兒的調(diào)查問卷，通過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患兒的首次抗生素暴露時(shí)間早于非便秘患兒，近1年內(nèi)的抗生素暴露顯著高于非便秘患兒且此差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與相關(guān)研究[5] 的結(jié)果相符，機(jī)制可能與腸道菌群等相關(guān)。

Zhu等[6] 以8例功能性便秘和14例無便秘的肥胖患兒為對(duì)象，通過16S rRNA高通量焦磷酸測序法檢測、比較了這兩組患兒的糞便菌群組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在菌門水平上，無便秘肥胖患兒的擬桿菌門占比為59.18%，厚壁菌門占比為34.38%，兩者占比合計(jì)為93.56%，而功能性便秘肥胖患兒的此兩菌門占比正好相反，厚壁菌門占比為57.98%，擬桿菌門占比為33.69%；在菌屬水平上，功能性便秘肥胖患兒的糞球菌屬、瘤胃球菌屬數(shù)量顯著增加，柔嫩梭菌屬占比為無便秘肥胖患兒的2.8倍，普雷沃菌屬數(shù)量則顯著減少，但雙歧桿菌屬、梭桿菌屬占比沒有顯著變化。de Meij等[7] 以76例功能性便秘患兒和61例健康兒童為研究對(duì)象，通過檢測他們的腸道菌群DNA并經(jīng)嶺回歸分析發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患兒與健康兒童的腸道菌群在菌門的水平上存在82%的差異，其中脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌、長雙歧桿菌、類擬桿菌數(shù)量增加，另枝菌屬數(shù)量減少。以上研究表明，與健康兒童相比，功能性便秘患兒的腸道菌群組成發(fā)生了改變。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腸道菌群影響腸道蠕動(dòng)，但機(jī)制尚未明確，存在不同的假說[7， 10]：①腸道菌群發(fā)酵食物后會(huì)改變腸道的pH，低pH可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)[11] ；②腸道菌群產(chǎn)生的氣體（二氧化碳、氫氣、甲烷等）可影響腸道平滑肌收縮，如慢傳輸型便秘患兒呼出氣中的甲烷含量升高，經(jīng)治療便秘情況好轉(zhuǎn)后則此含量降低[11-12] ；③腸道菌群的代謝產(chǎn)物可通過調(diào)節(jié)腸道滲透壓來增加腸內(nèi)容物；④腸道菌群的代謝產(chǎn)物可直接作用于腸道平滑肌，如糞球菌、柔嫩梭菌會(huì)代謝產(chǎn)生丁酸，丁酸既可抑制結(jié)腸平滑肌收縮而引起慢傳輸型便秘，又可刺激腸對(duì)水的吸收而導(dǎo)致糞便干硬[7] 。

另有小鼠實(shí)驗(yàn)表明，使用廣譜抗生素后，腸道中的革蘭陰性菌數(shù)量顯著減少，腸道Toll樣受體-4表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致腸肌層巨噬細(xì)胞的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2生成減少，胃腸動(dòng)力降低，進(jìn)而引起排便次數(shù)減少、糞便水分減少、腸道擴(kuò)張及蠕動(dòng)減緩[13-14] 。綜上所述，抗生素暴露影響腸道菌群，腸道菌群影響腸道蠕動(dòng)，最終導(dǎo)致便秘發(fā)生。

本研究樣本量較少，且為回顧性研究，多方面因素導(dǎo)致調(diào)查問卷回答不完整，存在回憶偏倚。部分患兒的病程>1年，近1年內(nèi)抗生素暴露情況不能很好地反映抗生素暴露對(duì)疾病發(fā)生的影響?？股貙?duì)功能性便秘發(fā)生的影響可能主要通過影響腸道菌群產(chǎn)生，今后應(yīng)結(jié)合腸道菌群分析進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Dehghani SM， Kulouee N， Honar N， et al. Clinical manifestations among children with chronic functional constipation [J]. Middle East J Dig Dis， 2015， 7（1）： 31-35.

[2] Malowitz S， Green M， Karpinski A， et al. Age of onset of functional constipation [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2016， 62（4）： 600-602.

[3] 胡會(huì)， 肖詠梅， 張婷. 兒童功能性便秘的危險(xiǎn)因素分析[J].臨床兒科雜志， 2015， 33（4）： 306-308.

[4] Levy EI， Lemmens R， Vandenplas Y， et al. Functional constipation in children： challenges and solutions [J/OL]. Pediatric Health Med Ther， 2017， 8： 19-27 [2018-05-13]. doi： 10.2147/PHMT.S110940.

[5] Paula H， Grover M， Halder SL， et al. Non-enteric infections， antibiotic use， and risk of development of functional gastrointestinal disorders [J]. Neurogastroenterol Motil， 2015， 27（11）： 1580-1586.

[6] Zhu L， Liu W， Alkhouri R， et al. Structural changes in the gut microbiome of constipated patients [J]. Physiol Genomics， 2014， 46（18）： 679-686.

[7] de Meij TG， de Groot EF， Eck A， et al. Characterization of microbiota in children with chronic functional constipation [J/ OL]. PLoS One， 2016， 11（10）： e0164731 [2018-05-13]. doi： 10.1371/journal.pone.0164731.

[8] Rhee SH， Pothoulakis C， Mayer EA. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis [J]. Rev Gastroenterol Hepatol， 2009， 6（5）： 306-314.

[9] Kashyap PC， Marcobal A， Ursell LK， et al. Complex interactions among diet， gastrointestinal transit， and gut microbiota in humanized mice [J]. Gastroenterology， 2013， 144（5）： 967-977.

[10] Verdu EF. Probiotics effects on gastrointestinal function： beyond the gut？ [J]. Neurogastroenterol Motil， 2009， 21（5）： 477-480.

[11] B？r F， Von Koschitzky H， Roblick U， et al. Cell-free supernatants of Escherichia coli Nissle 1917 modulate human colonic motility： evidence from an in vitro organ bath study[J]. Neurogastroenterol Motil， 2009， 21（5）： 559-566， e16-e17.

[12] Soares AC， Lederman HM， Fagundes-Neto U， et al. Breath methane associated with slow colonic transit time in children with chronic constipation [J]. J Clin Gastroenterol， 2005， 39（6）： 512-515.

[13] Ge X， Zhao W， Ding C， et al. Potential role of fecal microbiota from patients with slow transit constipation in the regulation of gastrointestinal motility [J/OL]. Sci Rep， 2017， 7（1）： 441 [2018-05-13]. doi： 10.1038/s41598-017-00612-y.

[14] Inagawa H， Saika T， Nishiyama N， et al. Improvement effect of Dewaxed brown rice on constipation in antibiotic-treated mice [J]. In Vivo， 2017， 31（4）： 573-577.