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    注射用胰蛋白酶生產(chǎn)控制策略

    2018-08-05 17:54:02陳辰崔智睿黃臻輝
    上海醫(yī)藥 2018年13期
    關(guān)鍵詞:工藝優(yōu)化

    陳辰 崔智睿 黃臻輝

    摘 要 目的:基于質(zhì)量源于設(shè)計(quality by design,QbD)的理念,優(yōu)化注射用胰蛋白酶的生產(chǎn)工藝。方法:通過對本品生產(chǎn)工藝中一些參數(shù)的考察,并以注射用胰蛋白酶的效價和質(zhì)量為評價指標(biāo),篩選出顯著影響本品質(zhì)量的工藝變量,并其進(jìn)行工藝優(yōu)化。結(jié)果:配液過程中當(dāng)注射用水溫度保持在8~12 ℃、中間體藥液從配液結(jié)束到灌裝結(jié)束的放置時間不超過6 h、放置溫度為8~15 ℃、升華干燥溫度為-5~-7 ℃、升華干燥時間為6 h的條件下,能夠得到質(zhì)量較好的注射用胰蛋白酶。結(jié)論:在應(yīng)用QbD理念所篩選出來的工藝參數(shù)范圍內(nèi),能夠制備安全、有效、質(zhì)量可控的注射用胰蛋白酶。

    關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計 注射用胰蛋白酶 工藝優(yōu)化

    中圖分類號:R944.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2018)13-0087-05

    Control strategy for the production of trypsin for injection

    CHEN Chen*, CUI Zhirui, HUANG Zhenhui**

    (Shanghai NO.1 Biochemical and Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200240, China)

    ABSTRACT Objective: To optimize the manufacturing process for the production of trypsin for injection based on the concept of quality by design (QbD). Methods: Process variables that would affect the quality of the trypsin for injection were screened out by the investigation of some parameters in the production process based on its potency and quality as evaluation indicators and an optimized process was finally obtained. Results: Trypsin for injection with good quality was produced under such conditions as the temperature of the water for injection at 8~12 ℃, the storage time of intermediate solution from the end of solution preparation to the end of filling maintained for less than six hours at 8~15 ℃, the time for the freeze-drying process lasted for six hours and its temperature at -5~-7 ℃. Conclusion: Safe, effective and quality controllable trypsin for injection can be prepared in the range of process parameters screened out based on QbD concept.

    KEY WORDS quality by design; trypsin for injection; process optimization

    美國食品藥品管理局(FDA)于2006年提出了QbD的理念,它是一種在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎(chǔ)之上的、預(yù)先定義好目標(biāo)并強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法,同時也是對產(chǎn)品從最初的概念階段到最終的工業(yè)化的一種精心設(shè)計:通過對藥物理化性質(zhì)在處方設(shè)計、工藝參數(shù)選擇、物料控制等方面的深入研究,達(dá)到對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的透徹理解,進(jìn)而確定最佳的處方工藝[1- 3]。

    注射用胰蛋白酶為肽鏈內(nèi)切酶,臨床上用于清除血凝塊、膿液、壞死組織及炎性滲出物,用于壞死性創(chuàng)傷、潰瘍、血腫、膿腫及炎癥等的輔助治療;各種眼部炎癥、出血性眼病以及眼外傷、視網(wǎng)膜震蕩等;毒蛇咬傷,使毒素分解破壞,具有自身降解作用[4-5]。其在水溶液中的穩(wěn)定性較差,因此通常將其制備成粉針劑。在其生產(chǎn)過程中往往以水為溶劑,因此易發(fā)生水解,使其效價降低,甚至超出藥典所規(guī)定的限度。而在凍干過程中,往往要經(jīng)過較高的干燥溫度(25~37 ℃)和較長的干燥時間(20~48 h),也會導(dǎo)致注射用胰蛋白酶成品的性狀、溶液澄清度與顏色及復(fù)溶時間等物理性狀亦不符合藥典規(guī)定。

    本研究應(yīng)用QbD理念,對影響注射用胰蛋白酶質(zhì)量的因素進(jìn)行深入的研究,從而確保制備出具有良好質(zhì)量的注射用胰蛋白酶。

    1 材料和方法

    1.1 儀器

    AL104分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司);FE20 pH計(瑞士梅特勒-托利多公司);UV-2450紫外可見分光光度計(日本島津公司);KF-1卡爾費休水分測定儀(瑞士梅特勒-托利多公司);LYO1.0真空冷凍干燥機(上海東富龍科技股份有限公司)。

    1.2 試劑

    胰蛋白酶(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,批號:140801);N-苯甲酰-L-精氨酸乙酯鹽酸鹽(SigmaAldrich,批號:150310);鹽酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀均購自國藥集團(tuán)試劑有限公司。

    1.3 方法

    1.3.1 注射用胰蛋白酶效價測定及質(zhì)量評分

    效價按照《中國藥典》2015年版二部注射用胰蛋白酶項下效價測定方法測定[6]。

    以性狀、溶液澄清度與顏色、復(fù)溶時間及效價為評價指標(biāo),對注射用胰蛋白酶質(zhì)量綜合評分(總滿分100分,各評價指標(biāo)的滿分均為25分)。其中產(chǎn)品若為類白色疏松塊狀物則其性狀評分即為25分,反之則為0分;溶液若澄清無色則其溶液澄清度與顏色評分即為25分,反之則為0分。評分與復(fù)溶時間和效價關(guān)系見表1。

    1.3.2 注射用胰蛋白酶的制備

    稱取處方量的胰蛋白酶(為標(biāo)示量的115%),加入到一定溫度的注射用水中,攪拌使其完全溶解,補加一定溫度的注射用水至終體積,0.2 mm微孔濾膜過濾,灌裝,半壓塞,進(jìn)箱,凍干。

    1.3.3 注射用胰蛋白酶的風(fēng)險分析

    根據(jù)Design expert 8.0.6實驗設(shè)計軟件綜合考察工藝因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,并通過Box-Behnken實驗設(shè)計對各因素進(jìn)行排列和比較,找出配液過程中注射用水溫度(℃)、中間體藥液放置溫度(℃)及時間(h)、中間體藥液pH及凍干過程中升華干燥的工藝5個因素中顯著影響注射用胰蛋白酶質(zhì)量的因素。

    1.3.4 實驗設(shè)計篩選變量及工藝優(yōu)化

    在注射用胰蛋白酶的風(fēng)險分析結(jié)果的基礎(chǔ)上,以除pH以外的4個因素為考察對象,以注射用胰蛋白酶的質(zhì)量(包括:性狀、溶液澄清度與顏色、干燥失重、效價)為評價指標(biāo),利用Box-Behnken實驗設(shè)計篩選出對注射用胰蛋白酶質(zhì)量影響較顯著的因素及考察各因素與注射用蛋白酶質(zhì)量的相關(guān)性,并對相應(yīng)因素的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化[7]。

    1.3.5 穩(wěn)定性考察

    根據(jù)Design expert 8.0.6實驗設(shè)計軟件綜合評價后給出的最佳制備條件,制備3批注射用胰蛋白酶,將樣品進(jìn)行市售包裝,按照《中國藥典》2015年版四部中原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則中的方法分別于溫度(40±2)℃、相對濕度75%±5%下進(jìn)行加速穩(wěn)定性實驗和溫度為(25±2)℃、相對濕度為60%±5%下進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗[6]354-356。

    2 結(jié)果

    2.1 風(fēng)險分析

    結(jié)果表明,中間體藥液的pH值對注射用胰蛋白酶的質(zhì)量無顯著影響,而配液過程中注射用水溫度、中間體藥液放置溫度及時間、凍干工藝對注射用胰蛋白酶質(zhì)量均有顯著影響,且配液過程中注射用水溫度對注射用胰蛋白酶質(zhì)量的影響最為顯著(表2)。

    2.2 變量及工藝優(yōu)化

    2.2.1 配液工藝優(yōu)化

    以配液過程中注射用水溫度、中間體藥液放置溫度及時間3個因素為考察對象,以注射用胰蛋白酶效價為評價指標(biāo),結(jié)果如表3所示。

    根據(jù)相關(guān)系數(shù)可知(表4,上述因素均與注射用胰蛋白酶效價呈負(fù)相關(guān),即注射用胰蛋白酶的效價隨著注射用水溫度及中間體藥液放置溫度的升高、中間體藥液放置時間的延長而降低(圖1)。

    2.2.2 凍干工藝優(yōu)化結(jié)果

    通過調(diào)節(jié)升華干燥溫度和時間兩個參數(shù),并以凍干產(chǎn)品的性狀、溶液澄清度與顏色、復(fù)溶時間及效價為評價指標(biāo)(以百分制評價),以Box-Behnken效應(yīng)面法對注射用胰蛋白酶的凍干工藝進(jìn)行優(yōu)化[8-9]。結(jié)果見表5。

    由表6中相關(guān)系數(shù)可知,在一定范圍內(nèi),升華干燥溫度和升華干燥時間均與注射用胰蛋白酶質(zhì)量呈正相關(guān)。在所試驗的升華干燥溫度(-5~-15 ℃)范圍內(nèi),注射用胰蛋白酶質(zhì)量隨升華干燥溫度的升高而提高;而注射用胰蛋白酶質(zhì)量與升華干燥時間呈一種拋物線型的相關(guān)性,即升華干燥時間過短或過長均無法得到較好質(zhì)量的注射用胰蛋白酶(圖2)。

    2.3 工藝優(yōu)化驗證

    鑒于上述試驗結(jié)果及考慮到生產(chǎn)中的可行操作條件,選擇注射用水溫度10 ℃、中間體藥液放置溫度10 ℃和放置時間6 h,制備3批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察(加速6個月及長期24個月)。結(jié)果表明,采用工藝優(yōu)化后的參數(shù)生產(chǎn)的注射用胰蛋白酶的質(zhì)量均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(表7)。

    3 討論

    QbD理念是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性為研發(fā)起點,在了解關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上[10],通過實驗設(shè)計(DoE)量化因變量對自變量的響應(yīng)值,來了解自變量之間以及各個自變量與因變量之間的相互關(guān)系,從而確定對因變量影響最顯著的自變量,進(jìn)而確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

    原工藝中配液過程中注射用水溫度控制在15~25 ℃,中間體藥液放置溫度為室溫,放置時間3 h。凍干工藝中升華干燥溫度為-10~ -12 ℃,干燥時間為10~12 h。由于配液溫度較高,有時會導(dǎo)致藥品中間體效價低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求的下限值(90%),此外中間體藥液在室溫放置時要求不超過3 h,這就要求中間體檢驗必須在短時間內(nèi)完成,同時生產(chǎn)批量不宜過大,以防止由于后續(xù)灌裝、進(jìn)箱時間較長,而超出工藝時限,影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。藥品的冷凍干燥過程一般分為兩個階段,即升華干燥階段和解析干燥階段,其中升華干燥階段主要除去自由水,解析干燥階段主要除去結(jié)合水,而通常產(chǎn)品中自由水的含量可達(dá)到90%,結(jié)合水的含量僅為不到10%,因此升華干燥階段為整個冷凍干燥過程中的關(guān)鍵步驟,因此在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下,如何優(yōu)化升華干燥工藝,縮短凍干時間,以減少能耗,增加經(jīng)濟效益是一個亟待解決的問題。原工藝中設(shè)定的升華干燥溫度較低,使水分升華的速率較慢,進(jìn)而需要更長的干燥時間,故需通過提升升華干燥溫度,使其干燥時間縮短至僅需6 h。

    采用本研究的工藝參數(shù)所制備的注射用胰蛋白酶,可以確保配液過程中注射用胰蛋白酶的效價均符合藥典標(biāo)準(zhǔn),且使中間體檢驗獲得更加充裕的時間,藥品的批量也可適當(dāng)增加,同時由于凍干時間的縮短,降低了能耗等生產(chǎn)成本,最終提高了注射用胰蛋白酶的生產(chǎn)效益。

    參考文獻(xiàn)

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