• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    注射用胰蛋白酶生產(chǎn)控制策略

    2018-08-05 17:54:02陳辰崔智睿黃臻輝
    上海醫(yī)藥 2018年13期
    關(guān)鍵詞:工藝優(yōu)化

    陳辰 崔智睿 黃臻輝

    摘 要 目的:基于質(zhì)量源于設(shè)計(quality by design,QbD)的理念,優(yōu)化注射用胰蛋白酶的生產(chǎn)工藝。方法:通過對本品生產(chǎn)工藝中一些參數(shù)的考察,并以注射用胰蛋白酶的效價和質(zhì)量為評價指標(biāo),篩選出顯著影響本品質(zhì)量的工藝變量,并其進(jìn)行工藝優(yōu)化。結(jié)果:配液過程中當(dāng)注射用水溫度保持在8~12 ℃、中間體藥液從配液結(jié)束到灌裝結(jié)束的放置時間不超過6 h、放置溫度為8~15 ℃、升華干燥溫度為-5~-7 ℃、升華干燥時間為6 h的條件下,能夠得到質(zhì)量較好的注射用胰蛋白酶。結(jié)論:在應(yīng)用QbD理念所篩選出來的工藝參數(shù)范圍內(nèi),能夠制備安全、有效、質(zhì)量可控的注射用胰蛋白酶。

    關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計 注射用胰蛋白酶 工藝優(yōu)化

    中圖分類號:R944.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2018)13-0087-05

    Control strategy for the production of trypsin for injection

    CHEN Chen*, CUI Zhirui, HUANG Zhenhui**

    (Shanghai NO.1 Biochemical and Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200240, China)

    ABSTRACT Objective: To optimize the manufacturing process for the production of trypsin for injection based on the concept of quality by design (QbD). Methods: Process variables that would affect the quality of the trypsin for injection were screened out by the investigation of some parameters in the production process based on its potency and quality as evaluation indicators and an optimized process was finally obtained. Results: Trypsin for injection with good quality was produced under such conditions as the temperature of the water for injection at 8~12 ℃, the storage time of intermediate solution from the end of solution preparation to the end of filling maintained for less than six hours at 8~15 ℃, the time for the freeze-drying process lasted for six hours and its temperature at -5~-7 ℃. Conclusion: Safe, effective and quality controllable trypsin for injection can be prepared in the range of process parameters screened out based on QbD concept.

    KEY WORDS quality by design; trypsin for injection; process optimization

    美國食品藥品管理局(FDA)于2006年提出了QbD的理念,它是一種在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理基礎(chǔ)之上的、預(yù)先定義好目標(biāo)并強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法,同時也是對產(chǎn)品從最初的概念階段到最終的工業(yè)化的一種精心設(shè)計:通過對藥物理化性質(zhì)在處方設(shè)計、工藝參數(shù)選擇、物料控制等方面的深入研究,達(dá)到對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的透徹理解,進(jìn)而確定最佳的處方工藝[1- 3]。

    注射用胰蛋白酶為肽鏈內(nèi)切酶,臨床上用于清除血凝塊、膿液、壞死組織及炎性滲出物,用于壞死性創(chuàng)傷、潰瘍、血腫、膿腫及炎癥等的輔助治療;各種眼部炎癥、出血性眼病以及眼外傷、視網(wǎng)膜震蕩等;毒蛇咬傷,使毒素分解破壞,具有自身降解作用[4-5]。其在水溶液中的穩(wěn)定性較差,因此通常將其制備成粉針劑。在其生產(chǎn)過程中往往以水為溶劑,因此易發(fā)生水解,使其效價降低,甚至超出藥典所規(guī)定的限度。而在凍干過程中,往往要經(jīng)過較高的干燥溫度(25~37 ℃)和較長的干燥時間(20~48 h),也會導(dǎo)致注射用胰蛋白酶成品的性狀、溶液澄清度與顏色及復(fù)溶時間等物理性狀亦不符合藥典規(guī)定。

    本研究應(yīng)用QbD理念,對影響注射用胰蛋白酶質(zhì)量的因素進(jìn)行深入的研究,從而確保制備出具有良好質(zhì)量的注射用胰蛋白酶。

    1 材料和方法

    1.1 儀器

    AL104分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司);FE20 pH計(瑞士梅特勒-托利多公司);UV-2450紫外可見分光光度計(日本島津公司);KF-1卡爾費休水分測定儀(瑞士梅特勒-托利多公司);LYO1.0真空冷凍干燥機(上海東富龍科技股份有限公司)。

    1.2 試劑

    胰蛋白酶(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,批號:140801);N-苯甲酰-L-精氨酸乙酯鹽酸鹽(SigmaAldrich,批號:150310);鹽酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀均購自國藥集團(tuán)試劑有限公司。

    1.3 方法

    1.3.1 注射用胰蛋白酶效價測定及質(zhì)量評分

    效價按照《中國藥典》2015年版二部注射用胰蛋白酶項下效價測定方法測定[6]。

    以性狀、溶液澄清度與顏色、復(fù)溶時間及效價為評價指標(biāo),對注射用胰蛋白酶質(zhì)量綜合評分(總滿分100分,各評價指標(biāo)的滿分均為25分)。其中產(chǎn)品若為類白色疏松塊狀物則其性狀評分即為25分,反之則為0分;溶液若澄清無色則其溶液澄清度與顏色評分即為25分,反之則為0分。評分與復(fù)溶時間和效價關(guān)系見表1。

    1.3.2 注射用胰蛋白酶的制備

    稱取處方量的胰蛋白酶(為標(biāo)示量的115%),加入到一定溫度的注射用水中,攪拌使其完全溶解,補加一定溫度的注射用水至終體積,0.2 mm微孔濾膜過濾,灌裝,半壓塞,進(jìn)箱,凍干。

    1.3.3 注射用胰蛋白酶的風(fēng)險分析

    根據(jù)Design expert 8.0.6實驗設(shè)計軟件綜合考察工藝因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,并通過Box-Behnken實驗設(shè)計對各因素進(jìn)行排列和比較,找出配液過程中注射用水溫度(℃)、中間體藥液放置溫度(℃)及時間(h)、中間體藥液pH及凍干過程中升華干燥的工藝5個因素中顯著影響注射用胰蛋白酶質(zhì)量的因素。

    1.3.4 實驗設(shè)計篩選變量及工藝優(yōu)化

    在注射用胰蛋白酶的風(fēng)險分析結(jié)果的基礎(chǔ)上,以除pH以外的4個因素為考察對象,以注射用胰蛋白酶的質(zhì)量(包括:性狀、溶液澄清度與顏色、干燥失重、效價)為評價指標(biāo),利用Box-Behnken實驗設(shè)計篩選出對注射用胰蛋白酶質(zhì)量影響較顯著的因素及考察各因素與注射用蛋白酶質(zhì)量的相關(guān)性,并對相應(yīng)因素的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化[7]。

    1.3.5 穩(wěn)定性考察

    根據(jù)Design expert 8.0.6實驗設(shè)計軟件綜合評價后給出的最佳制備條件,制備3批注射用胰蛋白酶,將樣品進(jìn)行市售包裝,按照《中國藥典》2015年版四部中原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則中的方法分別于溫度(40±2)℃、相對濕度75%±5%下進(jìn)行加速穩(wěn)定性實驗和溫度為(25±2)℃、相對濕度為60%±5%下進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗[6]354-356。

    2 結(jié)果

    2.1 風(fēng)險分析

    結(jié)果表明,中間體藥液的pH值對注射用胰蛋白酶的質(zhì)量無顯著影響,而配液過程中注射用水溫度、中間體藥液放置溫度及時間、凍干工藝對注射用胰蛋白酶質(zhì)量均有顯著影響,且配液過程中注射用水溫度對注射用胰蛋白酶質(zhì)量的影響最為顯著(表2)。

    2.2 變量及工藝優(yōu)化

    2.2.1 配液工藝優(yōu)化

    以配液過程中注射用水溫度、中間體藥液放置溫度及時間3個因素為考察對象,以注射用胰蛋白酶效價為評價指標(biāo),結(jié)果如表3所示。

    根據(jù)相關(guān)系數(shù)可知(表4,上述因素均與注射用胰蛋白酶效價呈負(fù)相關(guān),即注射用胰蛋白酶的效價隨著注射用水溫度及中間體藥液放置溫度的升高、中間體藥液放置時間的延長而降低(圖1)。

    2.2.2 凍干工藝優(yōu)化結(jié)果

    通過調(diào)節(jié)升華干燥溫度和時間兩個參數(shù),并以凍干產(chǎn)品的性狀、溶液澄清度與顏色、復(fù)溶時間及效價為評價指標(biāo)(以百分制評價),以Box-Behnken效應(yīng)面法對注射用胰蛋白酶的凍干工藝進(jìn)行優(yōu)化[8-9]。結(jié)果見表5。

    由表6中相關(guān)系數(shù)可知,在一定范圍內(nèi),升華干燥溫度和升華干燥時間均與注射用胰蛋白酶質(zhì)量呈正相關(guān)。在所試驗的升華干燥溫度(-5~-15 ℃)范圍內(nèi),注射用胰蛋白酶質(zhì)量隨升華干燥溫度的升高而提高;而注射用胰蛋白酶質(zhì)量與升華干燥時間呈一種拋物線型的相關(guān)性,即升華干燥時間過短或過長均無法得到較好質(zhì)量的注射用胰蛋白酶(圖2)。

    2.3 工藝優(yōu)化驗證

    鑒于上述試驗結(jié)果及考慮到生產(chǎn)中的可行操作條件,選擇注射用水溫度10 ℃、中間體藥液放置溫度10 ℃和放置時間6 h,制備3批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察(加速6個月及長期24個月)。結(jié)果表明,采用工藝優(yōu)化后的參數(shù)生產(chǎn)的注射用胰蛋白酶的質(zhì)量均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(表7)。

    3 討論

    QbD理念是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性為研發(fā)起點,在了解關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上[10],通過實驗設(shè)計(DoE)量化因變量對自變量的響應(yīng)值,來了解自變量之間以及各個自變量與因變量之間的相互關(guān)系,從而確定對因變量影響最顯著的自變量,進(jìn)而確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

    原工藝中配液過程中注射用水溫度控制在15~25 ℃,中間體藥液放置溫度為室溫,放置時間3 h。凍干工藝中升華干燥溫度為-10~ -12 ℃,干燥時間為10~12 h。由于配液溫度較高,有時會導(dǎo)致藥品中間體效價低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求的下限值(90%),此外中間體藥液在室溫放置時要求不超過3 h,這就要求中間體檢驗必須在短時間內(nèi)完成,同時生產(chǎn)批量不宜過大,以防止由于后續(xù)灌裝、進(jìn)箱時間較長,而超出工藝時限,影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。藥品的冷凍干燥過程一般分為兩個階段,即升華干燥階段和解析干燥階段,其中升華干燥階段主要除去自由水,解析干燥階段主要除去結(jié)合水,而通常產(chǎn)品中自由水的含量可達(dá)到90%,結(jié)合水的含量僅為不到10%,因此升華干燥階段為整個冷凍干燥過程中的關(guān)鍵步驟,因此在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下,如何優(yōu)化升華干燥工藝,縮短凍干時間,以減少能耗,增加經(jīng)濟效益是一個亟待解決的問題。原工藝中設(shè)定的升華干燥溫度較低,使水分升華的速率較慢,進(jìn)而需要更長的干燥時間,故需通過提升升華干燥溫度,使其干燥時間縮短至僅需6 h。

    采用本研究的工藝參數(shù)所制備的注射用胰蛋白酶,可以確保配液過程中注射用胰蛋白酶的效價均符合藥典標(biāo)準(zhǔn),且使中間體檢驗獲得更加充裕的時間,藥品的批量也可適當(dāng)增加,同時由于凍干時間的縮短,降低了能耗等生產(chǎn)成本,最終提高了注射用胰蛋白酶的生產(chǎn)效益。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 蔣煜, 楊建紅, 王亞敏. “質(zhì)量源于設(shè)計”在仿制注射劑處方工藝研究中的應(yīng)用[J]. 中國新藥雜志, 2014, 23(8): 921-924, 954.

    [2] 仲小燕, 梁毅. 實施“質(zhì)量源于設(shè)計”的五個關(guān)鍵因素[J]. 機電信息, 2011(23): 14-17, 45.

    [3] 王明娟, 胡曉茹, 戴忠, 等. 新型的藥品質(zhì)量管理理念“質(zhì)量源于設(shè)計”[J]. 中國新藥雜志, 2014, 23(8): 948-954.

    [4] 丁凌霄, 孟俊祥, 龍崢, 等. 胰蛋白酶的提取純化及酶學(xué)性質(zhì)的研究[J]. 糧食與食品工業(yè), 2013, 20(2): 40-43.

    [5] 李素霞, 趙致, 馮矗. 即配即用型的胰蛋白酶制劑. CN102533704A[P]. 20120704.

    [6] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(2015年版)二部[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2015: 1170.

    [7] 張小飛, 邢傳峰, 果秋婷. 基于質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)理念優(yōu)化穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒[J]. 中草藥, 2015, 46(2): 194-200.

    [8] 郭彥偉, 李保國, 郭柏松, 等. 藥品凍干工藝過程分析技術(shù)研究進(jìn)展[J]. 流體機械, 2014, 42(6): 75-79.

    [9] 張小飛, 果秋婷, 楊姣. 基于QbD理念優(yōu)化注射用米氮平凍干工藝[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2013, 44(8): 778-780.

    [10] 徐麗敏, 劉燕琳. “質(zhì)量源于設(shè)計”理念探討[J]. 科學(xué)中國人, 2014(2): 8-9.

    猜你喜歡
    工藝優(yōu)化
    真空靜電噴涂工藝優(yōu)化探析
    索氏抽提法提取酸棗仁油的研究
    深圳港銅鼓航道常年維護(hù)疏浚工程的安全措施
    水運管理(2016年11期)2017-01-07 13:26:21
    航空發(fā)動機精密軸承座加工技術(shù)應(yīng)用
    阿奇霉素分散片的制備及質(zhì)量研究
    渦輪后機匣加工工藝優(yōu)化
    基于DELMIA的汽車裝配工藝仿真與優(yōu)化
    儀長線懷寧、赤壁兩站輸油泵優(yōu)化運行分析
    新技術(shù)和新工藝在鋼鐵冶金清潔生產(chǎn)中的應(yīng)用
    低碳源污水脫氮除磷研究進(jìn)展
    精品不卡国产一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 99热这里只有是精品50| 中文在线观看免费www的网站| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲av第一区精品v没综合| 黄色视频,在线免费观看| 波多野结衣高清作品| 亚洲av免费在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 精品国产三级普通话版| 一级a爱片免费观看的视频| 身体一侧抽搐| 亚洲国产高清在线一区二区三| 在线观看66精品国产| 老司机在亚洲福利影院| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产成人福利小说| 99久久精品热视频| 久久这里只有精品中国| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲色图av天堂| 国产精品国产高清国产av| 国产综合懂色| 精品欧美国产一区二区三| 好男人在线观看高清免费视频| 麻豆国产av国片精品| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 中文在线观看免费www的网站| 成人18禁在线播放| 99久国产av精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩乱码在线| 欧美bdsm另类| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 日韩国内少妇激情av| 成人永久免费在线观看视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲最大成人中文| 最近最新中文字幕大全电影3| 很黄的视频免费| a在线观看视频网站| 欧美乱妇无乱码| 麻豆国产av国片精品| 黄片大片在线免费观看| 嫩草影院入口| 欧美成人a在线观看| 免费搜索国产男女视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲国产精品成人综合色| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲精华国产精华精| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲成av人片免费观看| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品 国内视频| 91久久精品国产一区二区成人 | 男插女下体视频免费在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 一边摸一边抽搐一进一小说| 欧美成人一区二区免费高清观看| 免费搜索国产男女视频| 午夜老司机福利剧场| 亚洲精品粉嫩美女一区| 一个人看视频在线观看www免费 | 欧美一区二区国产精品久久精品| 欧美日韩乱码在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美一区二区精品小视频在线| 中文亚洲av片在线观看爽| 午夜影院日韩av| 久久精品影院6| 中亚洲国语对白在线视频| 青草久久国产| 国产中年淑女户外野战色| 桃色一区二区三区在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 窝窝影院91人妻| 在线a可以看的网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 男女床上黄色一级片免费看| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美成人一区二区免费高清观看| 一区二区三区免费毛片| 免费看日本二区| 欧美大码av| 欧美日本视频| 国产毛片a区久久久久| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 精品久久久久久久末码| 国产亚洲av嫩草精品影院| 一进一出抽搐动态| 人妻久久中文字幕网| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产真实乱freesex| 免费在线观看亚洲国产| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久久精品大字幕| 一级毛片高清免费大全| 成人欧美大片| 怎么达到女性高潮| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲专区国产一区二区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美午夜高清在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| av女优亚洲男人天堂| 成人亚洲精品av一区二区| 成熟少妇高潮喷水视频| 精品久久久久久成人av| 波多野结衣巨乳人妻| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品国产高清国产av| 99视频精品全部免费 在线| 免费在线观看影片大全网站| 午夜免费成人在线视频| 午夜福利在线在线| 一进一出好大好爽视频| 国产精品日韩av在线免费观看| or卡值多少钱| 久久久久久久午夜电影| 亚洲av一区综合| av视频在线观看入口| 国产精品日韩av在线免费观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 变态另类丝袜制服| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品一及| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 精品国产三级普通话版| av欧美777| 亚洲美女视频黄频| 久久亚洲精品不卡| 午夜a级毛片| 婷婷六月久久综合丁香| 午夜福利欧美成人| 97超视频在线观看视频| 国产私拍福利视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 舔av片在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲精品久久国产高清桃花| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美在线一区亚洲| 国产淫片久久久久久久久 | 在线观看一区二区三区| 成人特级av手机在线观看| 极品教师在线免费播放| 一区二区三区免费毛片| 热99re8久久精品国产| 99久国产av精品| 亚洲成av人片在线播放无| 国内精品一区二区在线观看| 久久精品人妻少妇| 男人舔奶头视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 一二三四社区在线视频社区8| 精品久久久久久久毛片微露脸| 黄色片一级片一级黄色片| 最近在线观看免费完整版| 久久久久性生活片| 亚洲精品456在线播放app | 欧美日本亚洲视频在线播放| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 一进一出好大好爽视频| 亚洲熟妇熟女久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清| a在线观看视频网站| 日本 欧美在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲成av人片免费观看| 少妇的丰满在线观看| 一本精品99久久精品77| 日本一本二区三区精品| 亚洲午夜理论影院| 99久久九九国产精品国产免费| 熟女电影av网| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国内揄拍国产精品人妻在线| 色综合站精品国产| 天天躁日日操中文字幕| 午夜精品在线福利| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产精品野战在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 午夜福利在线在线| 18禁国产床啪视频网站| 叶爱在线成人免费视频播放| 桃红色精品国产亚洲av| 久久久国产成人精品二区| 久久久精品大字幕| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲欧美日韩无卡精品| 精品国产美女av久久久久小说| 99国产综合亚洲精品| 亚洲最大成人手机在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 欧美区成人在线视频| 国产av在哪里看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 午夜老司机福利剧场| 在线看三级毛片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国语自产精品视频在线第100页| 国产高潮美女av| 午夜福利在线在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 久久香蕉国产精品| 午夜福利免费观看在线| 久久久久久久久久黄片| 午夜福利免费观看在线| 亚洲五月天丁香| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品永久免费网站| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲精品在线美女| 一a级毛片在线观看| 九九热线精品视视频播放| 日本 欧美在线| 很黄的视频免费| 最新美女视频免费是黄的| 久久精品国产综合久久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 老鸭窝网址在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 欧美性猛交黑人性爽| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 床上黄色一级片| 男人的好看免费观看在线视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲av免费高清在线观看| 一个人免费在线观看电影| 国产麻豆成人av免费视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 成人性生交大片免费视频hd| av中文乱码字幕在线| 九色国产91popny在线| 69av精品久久久久久| 在线视频色国产色| 啦啦啦免费观看视频1| 国产真实伦视频高清在线观看 | 男人舔女人下体高潮全视频| 久久人人精品亚洲av| 男人舔奶头视频| 国产三级中文精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 18+在线观看网站| 中文字幕av在线有码专区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久久久久中文| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久精品国产综合久久久| 免费在线观看影片大全网站| 国产精品一及| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 俄罗斯特黄特色一大片| 啪啪无遮挡十八禁网站| 在线观看日韩欧美| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成人一区二区视频在线观看| 在线观看舔阴道视频| 国产精品电影一区二区三区| 成人一区二区视频在线观看| 无限看片的www在线观看| 午夜日韩欧美国产| 国产伦一二天堂av在线观看| 日韩欧美 国产精品| 日本 av在线| 99久久精品热视频| 亚洲激情在线av| 国产精品久久久人人做人人爽| 少妇的逼好多水| 欧美日韩乱码在线| 欧美成人性av电影在线观看| 在线观看午夜福利视频| 毛片女人毛片| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲av美国av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 啪啪无遮挡十八禁网站| av女优亚洲男人天堂| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一区福利在线观看| 丰满乱子伦码专区| 国模一区二区三区四区视频| 女人被狂操c到高潮| 亚洲av成人精品一区久久| av天堂中文字幕网| 亚洲av美国av| 三级毛片av免费| 看免费av毛片| 日日夜夜操网爽| 中文在线观看免费www的网站| 校园春色视频在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 美女高潮的动态| 99久久精品国产亚洲精品| 一级作爱视频免费观看| 黄色片一级片一级黄色片| 美女cb高潮喷水在线观看| 俺也久久电影网| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲人与动物交配视频| bbb黄色大片| 很黄的视频免费| 热99re8久久精品国产| 欧美日韩福利视频一区二区| 男插女下体视频免费在线播放| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲av第一区精品v没综合| 极品教师在线免费播放| 男女之事视频高清在线观看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 麻豆国产97在线/欧美| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 91在线精品国自产拍蜜月 | 色综合欧美亚洲国产小说| av专区在线播放| 男人舔奶头视频| 亚洲自拍偷在线| 最新中文字幕久久久久| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 男女之事视频高清在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99在线视频只有这里精品首页| 好男人在线观看高清免费视频| 精品一区二区三区视频在线 | 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲av免费在线观看| 丝袜美腿在线中文| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 一本久久中文字幕| 在线看三级毛片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一本精品99久久精品77| 99精品在免费线老司机午夜| 韩国av一区二区三区四区| 在线观看66精品国产| 国产乱人视频| 国产一区二区激情短视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产日本99.免费观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 我的老师免费观看完整版| 国产高清视频在线观看网站| 国产亚洲精品久久久com| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 无遮挡黄片免费观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品久久电影中文字幕| 精品一区二区三区人妻视频| 乱人视频在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 身体一侧抽搐| 乱人视频在线观看| 高清在线国产一区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 黄色视频,在线免费观看| 在线播放国产精品三级| 欧美三级亚洲精品| 在线免费观看的www视频| 亚洲国产色片| 真人做人爱边吃奶动态| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 深爱激情五月婷婷| 精品日产1卡2卡| 国产免费一级a男人的天堂| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国内精品久久久久久久电影| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美av亚洲av综合av国产av| or卡值多少钱| 欧美中文综合在线视频| av在线蜜桃| 成人特级av手机在线观看| 久久草成人影院| 身体一侧抽搐| 国产伦人伦偷精品视频| 国产69精品久久久久777片| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品一及| 无人区码免费观看不卡| 欧美成人免费av一区二区三区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| АⅤ资源中文在线天堂| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲av二区三区四区| 久久精品影院6| 最新在线观看一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 中出人妻视频一区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 少妇丰满av| 亚洲片人在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 成人精品一区二区免费| 91av网一区二区| 嫩草影院入口| 99热这里只有是精品50| 精品电影一区二区在线| 亚洲av熟女| 国产综合懂色| 97碰自拍视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一个人看视频在线观看www免费 | 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 免费无遮挡裸体视频| 欧美午夜高清在线| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲午夜理论影院| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美成狂野欧美在线观看| 香蕉久久夜色| 天堂√8在线中文| 日本在线视频免费播放| 久久人人精品亚洲av| 久久久国产成人免费| 欧美+日韩+精品| 精品乱码久久久久久99久播| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99久久九九国产精品国产免费| 国产av不卡久久| 少妇的丰满在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 母亲3免费完整高清在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产伦精品一区二区三区四那| 在线免费观看的www视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久精品国产自在天天线| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 老鸭窝网址在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 少妇的逼好多水| 99热这里只有精品一区| 精品一区二区三区人妻视频| 国产黄色小视频在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品影院久久| 国产精品久久视频播放| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美bdsm另类| 亚洲欧美日韩高清专用| 一本综合久久免费| 亚洲av免费在线观看| 国产69精品久久久久777片| 亚洲成人免费电影在线观看| 深爱激情五月婷婷| 日本一本二区三区精品| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲午夜理论影院| 高清日韩中文字幕在线| 精品无人区乱码1区二区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久精品国产清高在天天线| aaaaa片日本免费| 欧美日韩综合久久久久久 | 久久久久久久精品吃奶| 可以在线观看毛片的网站| 欧美bdsm另类| 女警被强在线播放| 黄色日韩在线| 欧美性猛交黑人性爽| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人国产一区最新在线观看| 欧美zozozo另类| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产主播在线观看一区二区| 黄色片一级片一级黄色片| 麻豆成人av在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产不卡一卡二| 无人区码免费观看不卡| 黄色日韩在线| av在线天堂中文字幕| 男女那种视频在线观看| av国产免费在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 成人国产综合亚洲| 有码 亚洲区| 亚洲第一电影网av| av中文乱码字幕在线| 国产欧美日韩一区二区精品| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲18禁久久av| 久久九九热精品免费| 99热这里只有是精品50| 两个人的视频大全免费| 九九热线精品视视频播放| e午夜精品久久久久久久| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产男靠女视频免费网站| 一个人免费在线观看的高清视频| 操出白浆在线播放| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久欧美精品欧美久久欧美| av在线天堂中文字幕| 99久国产av精品| 一个人看的www免费观看视频| 国产高清激情床上av| 久久精品人妻少妇| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久久久性生活片| 亚洲国产精品合色在线| 午夜a级毛片| tocl精华| 亚洲国产欧美网| 欧美av亚洲av综合av国产av| 毛片女人毛片| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产成人av教育| 欧美三级亚洲精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 内射极品少妇av片p| 色综合站精品国产| 免费在线观看日本一区| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 99在线视频只有这里精品首页| 精品不卡国产一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 麻豆一二三区av精品| 天堂√8在线中文| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 国产真实伦视频高清在线观看 | 1000部很黄的大片| 亚洲五月婷婷丁香| 在线a可以看的网站| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 欧美+日韩+精品| 日韩欧美免费精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产av不卡久久| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 色吧在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 中文字幕久久专区| 国产精品,欧美在线| www.熟女人妻精品国产| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产v大片淫在线免费观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产黄片美女视频| 久久精品91无色码中文字幕| 成年版毛片免费区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 波野结衣二区三区在线 | 久久草成人影院| 亚洲成人中文字幕在线播放| 精品午夜福利视频在线观看一区| av国产免费在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 五月伊人婷婷丁香| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| eeuss影院久久| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日本 av在线| 制服人妻中文乱码| 99精品欧美一区二区三区四区| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 国产精品99久久久久久久久| 国产精品女同一区二区软件 | 深爱激情五月婷婷| 老司机在亚洲福利影院| a在线观看视频网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 日韩免费av在线播放| 国产视频内射| 国产一区二区在线观看日韩 | 日韩精品中文字幕看吧|