骨質(zhì)疏松分子生物學(xué)研究的昨天與今天

張萌萌

《中國骨質(zhì)疏松雜志》社，北京 100102

分子生物學(xué)技術(shù)是從分子水平研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能，從而闡明遺傳、生殖、生長和發(fā)育等生命現(xiàn)象本質(zhì)的科學(xué)。其主要研究領(lǐng)域包括蛋白質(zhì)體系、蛋白質(zhì)-核酸體系和蛋白質(zhì)-脂質(zhì)體系。分子生物學(xué)的興起是生命科學(xué)研究的全新階段。

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。與骨質(zhì)疏松相關(guān)的基因、受體、細(xì)胞因子是近年來骨質(zhì)疏松研究的熱點。主要集中在鈣磷代謝調(diào)節(jié)激素及其受體基因、性激素及其受體基因、細(xì)胞因子及其受體基因、I型膠原蛋白基因等方面。

1 鈣磷代謝調(diào)節(jié)激素及其受體基因

1.1 維生素D受體基因

在骨形成過程中，維生素D3發(fā)揮骨代謝重要的調(diào)節(jié)作用。維生素D3通過與維生素D3受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合[1]，介導(dǎo)鈣、磷代謝的生理調(diào)節(jié)，可促進(jìn)小腸鈣吸收、刺激成骨細(xì)胞的增殖、提高成骨細(xì)胞活性、促進(jìn)骨礦化，從而提高骨密度(bone mineral density，BMD)。VDR廣泛分布于體內(nèi)各組織細(xì)胞中。

自澳大利亞學(xué)者M(jìn)orrison等[2]首次報道VDR基因多態(tài)性與骨密度的關(guān)系以來，VDR基因作為調(diào)節(jié)骨代謝、影響骨密度、預(yù)測骨轉(zhuǎn)換的候選基因而備受重視。國內(nèi)外眾多學(xué)者對不同國家、不同地區(qū)、不同種族的人群進(jìn)行了大量的研究，結(jié)果顯示，各國家、各地區(qū)基因位點的分布頻率及其與骨密度的相關(guān)性并不一致。

VDR基因位于第12號染色體長臂13帶(12q13)，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成[3]。

目前研究發(fā)現(xiàn)的VDR基因多態(tài)性位點有20多個，其中研究較為深入的與骨代謝密切有關(guān)的基因多態(tài)性位點有4個，即位于第8內(nèi)含子上的BsmⅠ和ApaⅠ酶切位點，第9外顯子上的TaqⅠ和位于基因5′端的FokⅠ酶切位點。

2018年1月，Zhang等[4]對58項關(guān)于絕經(jīng)后女性VDR基因多態(tài)性與骨密度和骨質(zhì)疏松風(fēng)險關(guān)系的Meta分析顯示，ApaI和FokI等位基因與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松存在顯著相關(guān)性。VDR ApaI多態(tài)性顯著降低高加索絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險。亞洲人群中VDR BsmI和VDR FokI等位基因與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加有關(guān)。攜帶ApaI aa基因型的高加索絕經(jīng)后婦女與股骨頸高BMD相關(guān)，攜帶FokI Ff基因型的高加索絕經(jīng)后婦女與低股骨頸BMD相關(guān)。

Dabirnia等[5]研究VDR基因多態(tài)性與伊朗絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApaI(AA/Aa/aa)和TaqI(TT/Tt/tt)基因頻率在絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者和正常對照組之間沒有顯著差異。Castelán-Martínez等[6]研究534名墨西哥絕經(jīng)后女性Apa1 VDR多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Apa1等位基因頻率在各組間沒有差異，Apa1基因型與骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)。馬倩倩等[7]研究長春市漢族女性維生素D受體基因BsmⅠ和FokⅠ位點多態(tài)性與骨密度相關(guān)性，結(jié)果顯示，230名長春市35～85歲漢族女性人群中，BsmⅠ位點基因型分布以bb型為主，b等位基因頻率高達(dá)90.2%，各基因型骨密度無差異；FokⅠ位點ff型有較低的BMD，但在未絕經(jīng)組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在絕經(jīng)后女性中ff型與低BMD相關(guān)。

1.2 降鈣素受體基因

降鈣素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因子之一，由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌，可以抑制破骨細(xì)胞的成熟、減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞的分化、降低破骨細(xì)胞活性，促使破骨細(xì)胞的凋亡，從而抑制骨吸收，同時還可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，加快骨形成，起到保護(hù)、修復(fù)骨組織的重要作用，防止骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

降鈣素通過與分布在骨骼中的破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞膜上的降鈣素受體(calcitonin receptor，CTR)結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、維持骨代謝平衡的作用。CTR為G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，通過G蛋白介導(dǎo)[8]激活cAMP傳導(dǎo)通路，抑制破骨細(xì)胞生成，增加骨密度，促進(jìn)骨骼再生。降鈣素受體成為骨質(zhì)疏松癥的治療靶標(biāo)[9]。

降鈣素受體基因定位于人第7號染色體(7q21.3)上[10](基因序列號為AC007078)，分子量為85 000～90 000，包含490個氨基酸。研究表明，CTR基因共有11個多態(tài)性位點，其中有10個多態(tài)性位點存在單核苷酸多態(tài)性突變。研究發(fā)現(xiàn)，CTR基因第1377處的核苷酸序列C突變?yōu)門，導(dǎo)致翻譯的蛋白序列脯氨酸突變?yōu)榱涟彼?，從而產(chǎn)生CC、TT、CT 3種多態(tài)基因型。對于CTR基因CC、TT、CT多態(tài)性的分布及其與骨密度的相關(guān)性研究，不同國家、不同地區(qū)結(jié)果并不一致。

楊軍等[11]對406名漢族絕經(jīng)后女性CTR基因多態(tài)性的研究結(jié)果顯示，CTR基因分布以CC型為主，CTR基因可能為上海地區(qū)絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的易感基因之一。Wolfe等[12]對美國高加索人、美國黑種人、西班牙裔美國人及亞洲人的CTR基因多態(tài)性分布進(jìn)行研究，分析結(jié)果顯示高加索人種的CC型基因最少。Masi等[13]發(fā)現(xiàn)CC基因型的BMD明顯高于TT基因型。Ankam等[14]對447例患有骨質(zhì)疏松和慢性牙周炎的南印第安人降鈣素受體基因多態(tài)性的一項觀察性研究顯示，CTR基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松和慢性牙周炎呈正相關(guān)，TT純合子基因型患者骨密度較低，TT型患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。徐江波等[8]探討新疆地區(qū)漢族及維吾爾族人群CTR基因型頻率分布及其與原發(fā)性骨質(zhì)疏松的關(guān)系，結(jié)果顯示，漢族CC型占68.9%，CT型占30%，TT型占1.1%；維吾爾族CC型占54.4%，CT型占33.3%，TT型占12.2%；漢族C等位基因頻率占82.8%，T等位基因頻率占17.2%；維吾爾族C等位基因頻率占72.2%，T等位基因頻率占27.8%，提示CTR基因多態(tài)性分布存在民族差異。但漢族骨質(zhì)疏松組與對照組、維吾爾族骨質(zhì)疏松組與對照組VDR基因型及等位基因頻率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhang等[15]對漢族人群CTR基因多態(tài)性C1377T與骨密度關(guān)系的一項薈萃分析顯示，CTR基因的C1377T多態(tài)性與絕經(jīng)后漢族女性腰椎骨密度相關(guān)，但與股骨頸BMD無關(guān)，CTR基因可能成為預(yù)測中國絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風(fēng)險的有用遺傳標(biāo)記。

1.3 甲狀旁腺素基因

甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝水平的重要激素，由甲狀旁腺主細(xì)胞合成分泌，由84個氨基酸的堿性單鏈多肽，基因基因全長1156 bp，定位于11號染色體短臂[16](11p 15.1～15.3)。PTH促進(jìn)血鈣水平升高、血磷水平下降，精細(xì)調(diào)節(jié)骨的合成、分解代謝，對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、成熟、凋亡發(fā)揮重要作用。

研究表明，甲狀旁腺素基因多態(tài)性與骨密度密切相關(guān)，是骨質(zhì)疏松易感性的重要遺傳標(biāo)志，但在不同地區(qū)人群中結(jié)果存在差異。PTH基因第2內(nèi)含子具有限制性內(nèi)切酶BstBⅠ酶切位點，有學(xué)者研究表明，BstBⅠ位點基因多態(tài)性與骨密度有關(guān)。但各地研究結(jié)論不一。

日本Hosoi等[17]研究383名絕經(jīng)后女性BstBⅠ等位基因多態(tài)性與骨密度的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Bb基因型腰椎骨密度明顯低于BB型，認(rèn)為BstBⅠ位點多態(tài)性是低骨密度的一個敏感標(biāo)記。Laaksonen等[18]研究芬蘭成年人維生素D受體、鈣敏感受體和甲狀旁腺激素基因多態(tài)性與鈣穩(wěn)態(tài)和骨密度的關(guān)系，結(jié)果顯示，PTH BstBI基因型bb的前臂BMD最低。謝麗華等[19]探討福州地區(qū)絕經(jīng)后婦女 PTH BstBⅠ基因多態(tài)性與骨密度的相關(guān)關(guān)系，分析結(jié)果顯示，BB型占68.8%，bb型占7.1%，Bb型占24.1%，BstBⅠ多態(tài)位點與骨密度無相關(guān)性。

2 性激素及其受體基因

性激素(sexhormone)是由性腺、胎盤、腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶等組織合成的甾體激素，化學(xué)本質(zhì)是脂質(zhì)，具有促進(jìn)性器官成熟、副性征發(fā)育及維持性功能等作用。雌性動物卵巢主要分泌雌激素、孕激素兩種性激素，雄性動物睪丸主要分泌以睪酮為主的雄激素，雌激素以雌二醇的活性最強(qiáng)。

雌激素對骨代謝、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胰島功能等均有重要生理作用。大量動物實驗和臨床試驗研究表明，雌激素可促進(jìn)骨骼生長發(fā)育成熟，刺激軟骨生成，抑制骨質(zhì)流失，促進(jìn)骨骺生長板融合，改善鈣代謝異常，保持骨量，維持骨的動態(tài)平衡，降低骨折發(fā)生率，雌激素缺乏是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要原因[20]。

雌激素主要通過與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的雌激素核內(nèi)特異性受體(雌激素受體，estrogen receptor，ER)結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用[21]。雌激素受體屬于類固醇激素受體家族，在體內(nèi)分布廣泛，目前發(fā)現(xiàn)的主要有3種[22]：雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)、以及G蛋白偶聯(lián)雌激素膜受體GPR30/GPER1。其中ERα、ERβ位于細(xì)胞核內(nèi)，是經(jīng)典的核受體，介導(dǎo)是一種配體依賴轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄[23]，從而發(fā)揮“基因型”調(diào)節(jié)效應(yīng)；G蛋白偶聯(lián)雌激素膜受體屬于膜性受體，介導(dǎo)快速非基因效應(yīng)，通過第二信使發(fā)揮間接轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能[24]。

雌激素與成骨細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合后，刺激成骨細(xì)胞釋放生長因子、細(xì)胞因子，并分泌膠原酶，提高成骨細(xì)胞Ⅰ型膠原mRNA水平，促進(jìn)骨重建過程；與破骨細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合后，抑制其溶酶體酶的活性，抑制骨吸收活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，并降低其在骨切片上產(chǎn)生凹陷的能力。此外，雌激素還可降低甲狀旁腺素對骨的吸收，預(yù)防骨丟失；并促進(jìn)降鈣素分泌，CT與破骨細(xì)胞上的CTR結(jié)合后，可抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收。目前，ER基因與骨密度關(guān)系的研究已成為骨質(zhì)疏松的主要研究方向。

編碼ERα的基因位于第6號染色體長臂6q25.1，14萬個堿基對，含有595個氨基酸，包括8個外顯子和7個內(nèi)含子，分子量為66 Ku。ERβ基因位于第14號染色體長臂，由485個氨基酸組成，分子量為54 Ku。ER基因發(fā)生突變對其生理作用的發(fā)揮有巨大影響，當(dāng)編碼ER的基因變異時，其蛋白分子構(gòu)象改變，影響雌激素對骨代謝的調(diào)節(jié)。

馬華[25]研究了新疆維吾爾族、漢族女性雌激素受體α基因多態(tài)性與腰椎峰值骨密度的相關(guān)性，結(jié)果顯示，ER-α基因 XbaI多態(tài)性對新疆地區(qū)維吾爾族和漢族婦女腰椎峰值骨密度可能無潛在影響；PvuⅡ多態(tài)性可能對維吾爾族婦女腰椎峰值骨密度的達(dá)到和維持有關(guān)，與漢族婦女腰椎峰值骨密度可能無關(guān)聯(lián)。

Jeediqunta等[26]對印度絕經(jīng)后婦女ER-α基因 XbaI多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶X等位基因婦女的骨密度顯著高于攜帶x等位基因者。作者又對 8名印度南部絕經(jīng)前婦女ER-α基因 PvuⅡ、XbaI多態(tài)性進(jìn)行研究提示，擁有 PP 及 XX 基因型婦女的BMD明顯高于攜帶pp基因型及 p、x等位基因型的女性。

Erdoqan等[27]對126名土耳其婦女ER-α基因PvuⅡ多態(tài)性的研究結(jié)果顯示，具有 PP 基因型婦女的腰椎BMD高于具有pp 基因型的婦女。Curròa等[28]對ERβ基因第8外顯子的AluⅠ多態(tài)性位點的研究顯示，攜帶AA基因型的腰椎BMD低于其他人群。Honma等[29]研究日本女性雌激素受體-β二核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性與股骨頸骨折發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果顯示，攜帶CA重復(fù)20次序列的女性股骨頸骨折風(fēng)險低于攜帶其他CA重復(fù)次數(shù)序列的女性。

3 細(xì)胞因子及其受體基因

細(xì)胞因子(cytokine，CK)是由免疫細(xì)胞(如單核、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等)和某些非免疫細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等)經(jīng)免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子低分子量可溶性蛋白質(zhì)。通過結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長、APSC多能細(xì)胞以及損傷組織修復(fù)等多種功能。細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)骨吸收、骨形成過程的關(guān)鍵中介因子，對骨代謝調(diào)節(jié)具有重要作用，細(xì)胞因子調(diào)控機(jī)制的障礙可能使骨形成-骨吸收偶聯(lián)出現(xiàn)失調(diào)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

細(xì)胞因子分為白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、干擾素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。其中，與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)的細(xì)胞因子主要有：TNF、IL-1、IL-6、IL-17、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)等。

3.1 腫瘤壞死因子

TNF-α由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的一種多功能生物活性因子，分子量為17 kDa，在體內(nèi)外都是強(qiáng)有力的骨吸收誘導(dǎo)劑，可直接刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖和分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性；TNF-α也可以直接或間接作用于骨鈣素前體，誘導(dǎo)成熟骨鈣素分化，增強(qiáng)骨吸收能力，從而使骨形成減少[30]，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。研究表明，TNF-α也可通過與IL-6協(xié)同誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡，加重糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)展[31]。

Dischereit等[32]研究炎癥因子對骨代謝與骨折的影響，發(fā)現(xiàn)老年人血漿中TNF-α含量明顯高于青年人，TNF-α與骨礦含量呈顯著負(fù)相關(guān)性。Zhu等[33]對TNF-α和IL-6基因敲除小鼠預(yù)防骨質(zhì)流失與骨代謝調(diào)節(jié)機(jī)制中的作用研究顯示，TNF-α或IL6基因的敲除可顯著上調(diào)成骨細(xì)胞相關(guān)基因(Runx2和Col1a1)的mRNA表達(dá)，并在體內(nèi)、體外下調(diào)破骨細(xì)胞相關(guān)mRNA抗酒石酸酸性磷酸酶、基質(zhì)金屬蛋白酶9和組織蛋白酶K的表達(dá)，并且TNF-α在抑制骨形成與增強(qiáng)TNF相關(guān)激活誘導(dǎo)基因介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成方面比IL-6更具潛力。

3.2 白細(xì)胞介素

眾多研究表明，IL-1、IL-6、IL-17等骨吸收因子可以抑制成骨細(xì)胞生成及其活性，從而抑制骨形成，加快骨流失。IL-1、IL-6的表達(dá)在炎癥誘導(dǎo)的骨吸收過程中起關(guān)鍵作用[34]。Al-Daghri等[35]對沙特絕經(jīng)后伴或不伴有骨質(zhì)疏松女性的促炎癥標(biāo)志物(IL-1β、IL-6、TNF-α)與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物之間的關(guān)系進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，IL-1β和TNF-α與骨質(zhì)疏松婦女I型膠原氨基末端肽呈正相關(guān)，與健康和骨質(zhì)疏松女性中骨形成指標(biāo)骨鈣素顯著負(fù)相關(guān)。炎癥因子是沙特絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的一個促成因素。Lin等[30]研究TNF-α和IL-6多態(tài)性和瘦素受體聯(lián)合與相互作用與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，數(shù)據(jù)顯示TNF-α和IL-6多態(tài)性與男性和女性骨質(zhì)疏松相關(guān)。

IL-17也是IL-17 A，是一種促炎細(xì)胞因子，由T輔助細(xì)胞亞型Th17細(xì)胞產(chǎn)生，可影響炎癥介導(dǎo)的骨丟失(包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)中破骨細(xì)胞的骨吸收作用。Ke等學(xué)者[36]的研究結(jié)果表明，低濃度的IL-17 A可能通過在破骨細(xì)胞生成期間激活RANKL-JNK途徑，來促進(jìn)破骨細(xì)胞前體自噬活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。

3.3 胰島素樣生長因子1

IGF-1是骨代謝調(diào)節(jié)的重要因子之一，在骨形成和骨重建的過程中發(fā)揮重要作用。眾多研究表明IGF-1能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、增殖，加快骨礦化[37-38]。IGF-1主要通過結(jié)合IGF-1受體(IGF1R)發(fā)揮調(diào)節(jié)骨代謝的作用。人類IGF1R是一種跨膜四聚體糖蛋白，定位于第15號染色體q26.3，基因序列包含21個外顯子和20個內(nèi)含子[39]。IGF-1與骨細(xì)胞IGF1R結(jié)合后，刺激成骨細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞合成膠原作用，刺激骨形成，抑制骨吸收，使骨形成和骨吸收緊密偶聯(lián)，增加骨基質(zhì)密度。

王玉等[40]研究胰島素樣生長因子1受體基因rs2229765多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的相關(guān)性，結(jié)果顯示，IGF-1受體基因rs2229765多態(tài)性AA基因型及等位基因A在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松組中的分布頻率顯著高于骨量正常組；rs2229765基因型AA與基因型GG相比，顯著增加骨質(zhì)疏松的患病風(fēng)險。de Souza等[41]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型糖尿病患者骨密度降低與外周血單個核細(xì)胞中IGF-1、IGF-1R和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)表達(dá)降低有關(guān)。

3.4 轉(zhuǎn)化生長因子β

TGF-β是骨基質(zhì)中含量最豐富的生長因子之一，由112個氨基酸組成，人TGF-β基因定位于19q13[42]。TGF-β是骨形成與骨吸收的重要偶聯(lián)調(diào)節(jié)因子。TGF-β能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，加快骨形成，刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)骨與軟骨的形成，同時還能加快破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收。TGF-β通過特異性受體啟動各種生理應(yīng)答。

4 Ⅰ型膠原蛋白基因

骨組織由1/3的有機(jī)物及2/3的無機(jī)物構(gòu)成，其中，Ⅰ型膠原(type I collagen，COL1A1)蛋白是骨基質(zhì)中含量最豐富的膠原蛋白，占有機(jī)成分的80%～90%，對維持骨結(jié)構(gòu)的完整、骨生物力學(xué)特性和骨韌性具有重要作用，能指導(dǎo)鈣鹽沉積與礦化，促進(jìn)羥基磷灰石晶體形成。Ⅰ型膠原還可調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的増殖、分化。

Ⅰ型膠原由一條α1鏈及一條α2鏈構(gòu)成，其中，α1鏈由位于17q21.3-q22的COL1A1基因編碼，與促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化有關(guān)；α2鏈由位于7q21. 3-q22的COL1A2基因編碼，特點是其擁有多位點的啟動子，啟動不一樣的基因表達(dá)。

COL1A1及COL1A2基因突變可導(dǎo)致I型膠原α1和α2鏈氨基酸序列改變[44]，影響I型膠原細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外翻譯后修飾，使I型膠原含量、結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性異常，引起骨礦化異常，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展、嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

張萌萌等[45]研究漢族人群Ⅰ型膠原α1鏈基因啟動子區(qū)-1997G/T、+1245G/T多態(tài)性及其與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。結(jié)果顯示，COL1A1-1997G/T轉(zhuǎn)換中正常人群以GT基因型為主，骨質(zhì)疏松患者和骨質(zhì)疏松骨折患者以GG基因型為主。骨質(zhì)疏松患者和骨質(zhì)疏松性骨折患者女性GG基因型BMD均低于GT、TT基因型。COL1A1-1997G/T與BMD顯著相關(guān)，+1245G/T與BMD無相關(guān)性。

Gerdhem等[46]對1044名瑞典老年婦女Ⅰ型膠原蛋白(COL1A1)Sp1結(jié)合位點多態(tài)性與股骨頸骨密度和腕部骨折的關(guān)系進(jìn)行研究。分析顯示，在攜帶至少一個“s”等位基因的女性中，股骨頸骨密度降低2.7%；與SS純合子相比，Ss雜合子的手腕骨骨折的優(yōu)勢比為2.73和1.4。COLIA1 Sp1基因多態(tài)性，與骨量和骨折之間存在關(guān)聯(lián)。至少有一個“s”等位基因的存在與較低的股骨頸BMD和腕關(guān)節(jié)骨折有關(guān)。

Zhang等[47]研究中國絕經(jīng)后婦女COL1A1的基因多態(tài)性與骨密度的關(guān)系，結(jié)果顯示，COL1A1的rs1800012基因多態(tài)性與腰椎骨密度相關(guān)。COL1A1基因的單體型分析顯示G-G單體型在腰椎中表現(xiàn)出較高的BMD。

綜上文獻(xiàn)的凝煉，為骨質(zhì)疏松分子生物學(xué)研究拓寬了思路，研究者應(yīng)根據(jù)研究方向、研究目的，選擇研究對象，設(shè)計研究方案和技術(shù)路線，有針對性地選擇實驗方法，收集有意義的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)，使研究成果更具先進(jìn)性、創(chuàng)新性。