老年骨質(zhì)疏松女性髖部骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標與血脂、血清尿酸相關(guān)性研究

謝俊杰 吳文華 蘇瑞龍 劉夏瑩 吳世強

1. 福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000 2. 福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000 3. 泉州市婦幼保健院·兒童醫(yī)院，福建 泉州 362000

隨著人口老齡化的進展，老年女性髖部骨量減少的患病率高達27.9%[1]，髖部脆性骨折的發(fā)生率日益升高[2-3]，骨質(zhì)疏松也是單側(cè)髖部骨折后對側(cè)髖部骨折的獨立風險因素[4]。近期相關(guān)研究[5]表明，髖部骨折患者術(shù)后功能恢復率低于30%，同時1年生存率僅有60%～80%。單側(cè)骨質(zhì)疏松性髖部骨折后骨密度的改變、骨質(zhì)疏松的進展以及健側(cè)髖部骨折的影響因素成為關(guān)注的熱點。

在骨質(zhì)疏松的發(fā)生與進展方面，體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝與骨密度的相關(guān)性研究成為近年來研究的重點，國內(nèi)外大量臨床研究和動物實驗將關(guān)注點集中于血脂、血尿酸代謝與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究[6-7]。骨質(zhì)疏松癥與動脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病[8-10]的相關(guān)性研究也日漸深入。近期的相關(guān)研究對于血脂、血清尿酸與骨密度的關(guān)系仍有爭議，不同學者對性別、人種及基礎(chǔ)疾病等研究結(jié)果存在差異，尚未能得出統(tǒng)一且有效的結(jié)論。對于骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究聚焦于骨質(zhì)疏松的早期進展，較少關(guān)注于骨質(zhì)疏松后骨密度變化及影響因素。

為了探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)疏松與血脂、血尿酸的相關(guān)性，以及血脂、血尿酸與骨轉(zhuǎn)換指標的相關(guān)性，本研究對老年女性骨質(zhì)疏松患者進行病例研究，為進一步研究提供參考、借鑒及思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的研究對象均來自福建某省級三級甲等醫(yī)院，選取收集2014年1月1日至2015年12月31日期間住院的老年女性骨質(zhì)疏松患者108例，年齡(73.94±6.44)(56～93)歲，其中糖尿病例18例(16.67%)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(23.14±3.65)kg/m2，股骨頸骨密度為(0.521±0.110) g/cm2，股骨大轉(zhuǎn)子骨密度為(0.512±0.096) g/cm2，股骨粗隆間骨密度為(0.768±0.166)g/cm2，髖部整體骨密度為(0.656±0.131)g/cm2，Ward’s三角區(qū)骨密度為(0.341±0.093)g/cm2，β-膠原降解產(chǎn)物為(0.427±0.380)ng/mL，總I型膠原氨基端前肽為(44.891±34.556) ng/mL，維生素D-T為(28.138±10.111) ng/mL，總膽固醇(total cholesterol，TC)為(5.349±1.084)mmol/L，甘油三酯(triglyceride，TG)為(1.267±0.645) mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)為(1.678±0.500) mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)為(3.095±0.946)mmol/L，尿酸尿酸(uric acid，UA)為(315.970±82.839) umol/L。

1.2 診斷標準

骨質(zhì)疏松診斷標準：依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的診斷標準，采用雙能量X線吸收測量的方法，將骨密度T值>-1.0SD，定義為正常骨量，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD定義為低骨量，T值<-2.5 SD定義為骨質(zhì)疏松。

1.3 排除標準

兩年內(nèi)發(fā)生單側(cè)或雙側(cè)髖部骨折，或雙側(cè)髖部骨折內(nèi)固定物存留等原因?qū)е麦y部骨密度無法測量者；既往抗骨質(zhì)疏松診療病史明確，或長期預防性抗骨質(zhì)疏松治療者；血脂、血尿酸及骨轉(zhuǎn)換標準物檢查間隔超過72 h，或血液檢測與骨密度檢測間隔超過2 w，或骨折病史不明確者；排除既往或者現(xiàn)癥患有腎病、庫欣綜合征、免疫風濕系統(tǒng)疾病需長期應(yīng)用激素等影響骨密度疾病患者；合并肝膽胰等臟器嚴重損傷，不能排除臟器損傷導致血脂血尿酸代謝異常者；既往病史中明確使用降脂藥物、降尿酸藥物者。

1.4 統(tǒng)計指標與檢測方法

1.4.1一般情況及基礎(chǔ)疾?。河涗浕颊咭话闱闆r，包含年齡、身高、體重、既往病史及合并癥等基礎(chǔ)信息。

1.4.2骨密度測量：采用Hologic Discovery A DXA骨密度儀，檢查體位為標準體位，下肢呈中立位。機器精度<1%，變異系數(shù)(CV)為0.25%。

1.4.3血脂、血尿酸測定：清晨空腹抽取靜脈血8 mL，血尿酸檢測試劑盒購自美國Beckman Coulter有限公司，TC、TG、HDL-C、LDL-C檢測試劑盒購自貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)(蘇州)有限公司，采用終點比色法，使用貝克曼庫爾特UniCel DxC 800 Synchron全自動生化儀檢測。

1.4.4維生素D及骨轉(zhuǎn)化指標檢測：早晨抽取空腹靜脈血3 mL，本單位采用羅氏公司電化學發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)(型號Cobas e 601)進行維生素D、Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX)及I 型原膠原N-端前肽(procollagen type I N propeptide，PINP)檢測，試劑使用羅氏(Roche)公司Vitamin D Total、β-Crosslaps、total PINP，檢測方法是電化學發(fā)光法。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

股骨大轉(zhuǎn)子骨密度與年齡、β-CTX呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、TG、LDL-C、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。股骨粗隆間骨密度與年齡、β-CTX、PINP呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、TG、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。髖部整體骨密度與與年齡、β-CTX呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、TG、LDL-C、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。股骨Ward’s三角區(qū)骨密度與年齡、β-CTX呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、LDL-C、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。血清TC與β-CTX、PINP呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)，與Vit D-T、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。血清TG與UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。HDL-C與Vit D-T、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。LDL-C與β-CTX、PINP呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)，與Vit D-T、UA呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。詳見表1、2。

表1 年齡、BMI及骨轉(zhuǎn)換指標與骨密度相關(guān)性Table 1 The correlation of age and BMI with BMD and bone turnover markers

注：*表示在P<0.05水平，相關(guān)系數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義。

表2 血脂、血清尿酸與髖部骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標及維生素D相關(guān)性Table 2 The correlation of serum uric acid and serum lipids with BMD and bone turnover markers

注：*表示在P<0.05水平，相關(guān)系數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 血脂與骨密度

單立軍等[11]的研究提示，骨量正常人群TC、TG、LDL-C低于骨質(zhì)疏松患者，TC、TG、LDL-C是骨密度的影響因素。Tatsuno等[12]對64809名日本女性的研究也得出相似的結(jié)論。不同骨量人群間血脂水平存在差異，但血脂水平與髖部具體部位骨密度的相關(guān)性存在爭議。

Cui等[13]對 730名女性的研究表明，絕經(jīng)后的女性TC與大轉(zhuǎn)子、粗隆間、全髖骨密度呈負相關(guān)，LDL-L與股骨頸、大轉(zhuǎn)子、粗隆間、全髖骨密度呈負相關(guān)，高密度脂蛋白與髖部骨密度無顯著相關(guān)性，TG與大轉(zhuǎn)子骨密度呈正相關(guān)。鄭延松等[14]的研究認為，無論對于男性患者還是女性患者，總膽固醇是手部指骨骨密度的共同負相關(guān)因素。馬劍俠等[15]的研究表明，絕經(jīng)后非糖尿病性人群髖部骨密度與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇無相關(guān)性。

本研究針對診斷明確的骨質(zhì)疏松人群進行相關(guān)性研究，認為骨質(zhì)疏松患者髖部不同部位骨密度與血脂的相關(guān)性不同，但不同部位骨密度與血脂的相關(guān)性研究結(jié)果與現(xiàn)有研究存在不同。本研究血清總膽固醇與股骨大轉(zhuǎn)子、粗隆間、整體及Ward’s區(qū)骨密度呈正相關(guān)，血清甘油三酯與股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子、股骨粗隆間及髖部整體骨密度均呈正相關(guān)，但與Ward’s區(qū)骨密度無顯著相關(guān)性。高密度脂蛋白與髖部整體及各部位骨密度無顯著相關(guān)性。低密度脂蛋白與股骨大轉(zhuǎn)子、髖部整體骨密度呈正相關(guān)，與股骨頸、股骨粗隆間及Ward’s區(qū)骨密度無顯著相關(guān)性。

目前，國內(nèi)外相關(guān)研究對骨質(zhì)疏松后骨密度的影響因素研究較少，且較多研究的研究對象為糖尿病等代謝性疾病患者，本研究采集的病例為骨質(zhì)疏松患者，研究對象不同可能是導致不同研究結(jié)果存在差異的原因之一。

結(jié)合相關(guān)研究結(jié)果，筆者認為老年骨質(zhì)疏松女性患者髖部不同部位骨密度與血脂的相關(guān)性不同，但具體的相關(guān)性研究仍有待進一步研究。

3.2 血清尿酸與骨密度

血清尿酸與骨密度的研究近年來得到重視。Lin等[16]的研究表明，血清尿酸水平與骨密度、T值、Z值關(guān)系密切，是骨量減少及骨質(zhì)疏松的拮抗因素。Muka等[17]的研究同樣表明，高血清尿酸水平有利于減少骨量丟失，是骨質(zhì)疏松的拮抗性因素。Nabipour等[18]的研究得出，高血清尿酸水平人群骨密度較高，椎體及髖部骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率較低。Xiao等[19]對385名50歲以上國內(nèi)漢族女性的研究表明，血清尿酸水平與骨密度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果表明，血清尿酸水平與與髖部整體及各部位骨密度呈正相關(guān)，與目前相關(guān)研究一致。

雖然目前的相關(guān)研究認為血清尿酸水平與骨密度呈正相關(guān)，但是尿酸水平與骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)性并未得到確認。Veronese等[20]對3099人的隨訪研究得出，血清尿酸水平與隨訪4年內(nèi)新發(fā)的骨質(zhì)疏松性骨折無明顯相關(guān)性。Lane等[21]對5994名65歲以上的老人隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平人群骨密度較高，但血清尿酸與髖部骨質(zhì)疏松性骨折無明顯相關(guān)性。

朱曉琳等[22]的實驗研究得出，實驗狀態(tài)下的骨髓間充質(zhì)干細胞在尿酸的干擾下，成脂分化受到抑制。李百舉等[23]的體外誘導實驗以及楊乃龍等[24]通過體外實驗對不同濃度的尿酸進行研究同樣得出，骨髓間充質(zhì)干細胞增殖受到尿酸的正向調(diào)控。相關(guān)實驗研究[25-26]更進一步提示，尿酸對骨髓間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生影響的可能途徑是Wnt信號通路及Cbfcd/Runx2的高表達。

隨著機制研究的深入，血清尿酸與骨密度關(guān)系更加明確。筆者認為適當水平的尿酸有利于維持骨量，預防低骨量及骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3.3 維生素D、骨轉(zhuǎn)換指標與血脂、血尿酸

目前臨床上常用的骨轉(zhuǎn)換指標為血清I型膠原交聯(lián)C末端肽和I型原膠原N-端前肽作為骨質(zhì)疏松的觀察[18]和療效的評價指標[19]，可提示人體成骨細胞及破骨細胞的活躍程度。β-CTX自1994年提出至今，為I型膠原的代謝產(chǎn)物，作為經(jīng)典的骨轉(zhuǎn)換標志物廣泛應(yīng)用于臨床[27]，是反映骨吸收程度的敏感指標[28-29]。骨質(zhì)疏松發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)就是骨代謝的失衡，骨形成與骨吸收失衡導致骨密度降低[30]。

本研究分析表明，TC、LDL-C、UA與β-CTX呈負相關(guān)，TC、LDL-C與PINP呈負相關(guān)。TC、LDL-C、UA與骨破壞可能存在負相關(guān)關(guān)系；TC、LDL-C、UA與骨形成可能存在負相關(guān)關(guān)系。但兩者間的相關(guān)性強弱仍有待進一步的研究分析和證實?，F(xiàn)有研究中，Yamaguchi等[31]的研究和Chopin等[32]的研究認為，對于髖部骨質(zhì)疏松患者，骨吸收亢進是骨折發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)合本研究和相關(guān)研究，筆者認為較高水平的TC、LDL-C、UA可能對于抑制骨吸收起到一定的作用，但需要更為嚴謹?shù)难芯窟M一步證實。

維生素D是人體重要的鈣調(diào)節(jié)激素，對骨質(zhì)疏松的預防和診治上有重要的作用[16]，目前臨床上以測量25羥基維生素D有助于制定防治骨質(zhì)疏松的策略和方案[17]。維生素D在人體內(nèi)具有多種功能，對于骨骼系統(tǒng)而言，維生素D通過抑制甲狀旁腺激素等途徑促進骨組織礦化，并能優(yōu)化骨重建[33]。同時，維生素D能增加骨骼肌肌力，有利于預防跌倒的發(fā)生[34]。目前臨床常予骨質(zhì)疏松患者補充維生素D用于預防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生，并取得良好的臨床療效[35]。

維生素D是脂溶性維生素，前提來源于膽固醇?；羯俅ǖ萚36]的研究表明，Vit D-T是骨質(zhì)疏松性腰椎骨折的良好預測指標。本研究分析認為，骨質(zhì)疏松患者維生素D與膽固醇呈正相關(guān)關(guān)系，這與楊靜等[37]的研究相一致。結(jié)合上述研究，本研究認為適當?shù)哪懝檀妓接兄陬A防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3.4 年齡、BMI與骨質(zhì)疏松

年齡及BMI與骨密度的相關(guān)關(guān)系在早期研究中已到明確，本研究同樣得出年齡與骨密度呈負相關(guān)，BMI與骨密度呈正相關(guān)。

目前研究[38]發(fā)現(xiàn)，女性從45～50歲開始，男性從60～64歲開始骨量丟失明顯加快。目前對于高齡老年骨密度的研究較為薄弱，對于絕經(jīng)后女性骨密度的增齡性改變?nèi)晕吹玫矫鞔_，對于老年患者骨密度的丟失情況及相關(guān)因素的研究不夠深入及具體。

目前認為，高BMI是骨質(zhì)疏松的拮抗性因素，相關(guān)機制的研究也逐漸深入。對于亞洲人種的研究[39-40]表明，體重與髖部各部位BMD相關(guān)性顯著，這與本研究結(jié)果一致。目前對結(jié)締組織樣生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的相關(guān)研究[41-43]表明，高BMI可導致成骨細胞高表達CTGF，進而通過影響成骨細胞膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶2以及影響保護素RANKL rCTGF表達，對成骨細胞的凋亡起到抑制作用，增殖、分化起到促進作用。

3.5 血脂、血清尿酸與抗骨質(zhì)疏松治療

維持骨密度有利于降低骨質(zhì)疏松髖部骨折的發(fā)生[44]，這是骨科、內(nèi)分泌等相關(guān)學科醫(yī)師所共同接受的觀點。目前臨床常用的抗骨質(zhì)疏松治療藥物機制為抑制破骨和促進成骨[45]。臨床上常用阿侖膦酸鈉、維生素D、鈣劑等治療骨質(zhì)疏松，其中阿侖膦酸鈉應(yīng)用的中長期研究[46]表明，應(yīng)用阿侖膦酸鈉可以有效降低中長期甚至是10年骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

目前抗骨質(zhì)疏松治療與血脂、血尿酸的相關(guān)研究開展較少。在對他汀類降脂藥物在臨床應(yīng)用的研究[47]中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有改善骨小梁結(jié)構(gòu)及提高骨密度的作用，但相關(guān)機制研究仍有待深入。本研究及相關(guān)研究的結(jié)果對骨質(zhì)疏松與血脂、血尿酸水平的相關(guān)性仍未明確，合理的血脂及血尿酸水平仍有待研究，目前尚不能認為他汀類藥物對骨密度及骨小梁結(jié)構(gòu)的影響是來自于降低血脂水平。他汀類藥物對骨小梁結(jié)構(gòu)的正向影響將有可能對預防骨質(zhì)疏松起到正面作用。

結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認為，對于骨質(zhì)疏松患者應(yīng)維持適當血清膽固醇、血尿酸及維生素D水平，過低的血清總膽固醇、血清尿酸及維生素D水平可能不利于骨量的維持和恢復，具體是血清膽固醇水平還是血清尿酸水平有待進一步研究。

本研究也存在以下不足：患者來自某省級綜合性三甲醫(yī)院，病例來源單一，存在醫(yī)院偏倚；本研究對糖尿病等代謝性疾病并未進行深入分析，未能排除代謝性疾病的干預。本研究結(jié)果僅能提供臨床參考，為下一步研究提供思路，更為嚴謹和確切的分析仍有待前瞻性研究。