復(fù)方玄駒膠囊對(duì)子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者促排卵周期卵巢血流及子宮內(nèi)膜厚度的影響

黃亞哲，陳建玲，吳佩蔚

河南省南陽市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科(南陽 473000)

主題詞 不育, 女性/中西醫(yī)結(jié)合療法 雌二醇/治療應(yīng)用 @ 復(fù)方玄駒膠囊

據(jù)WHO報(bào)道，相繼于癌癥、心血管疾病，不孕不育已成為影響人類生殖健康的第三大疾病，患病率已高達(dá)15%，其可危害家庭穩(wěn)定，并引發(fā)一系列社會(huì)問題[1]。對(duì)于女性人群，薄型子宮內(nèi)膜為導(dǎo)致不孕癥發(fā)生的重要原因之一，其可使>60%的患者胚胎著床失敗，嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜容受性，并降低胚胎種植率、臨床受孕率及活產(chǎn)率[2]。目前醫(yī)學(xué)研究者普遍認(rèn)為當(dāng)卵泡成熟時(shí)，女性子宮內(nèi)膜厚度不能<8 mm，否則受精卵著床率及妊娠率會(huì)大大降低。為了提高子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者的妊娠率，在促排卵周期中應(yīng)通過增加子宮內(nèi)膜厚度及血流供應(yīng)，以刺激子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，提高子宮內(nèi)膜的容受性。近年來，溫陽補(bǔ)腎中藥制劑復(fù)方玄駒膠囊被用于子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的治療中，其在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及改善生殖功能作用顯著，為了具體探究其對(duì)子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者的治療作用，本文作如下研究。

資料與方法

1 一般資料 以2014年7月至2016年7月在我院治療的100例子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者為觀察對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①陰道B超檢查顯示排卵日子宮內(nèi)膜較薄且小于7 mm；②輸卵管造影顯示患者至少一側(cè)輸卵管通暢，且男方精液形態(tài)及動(dòng)力學(xué)檢查均正常；③患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并生殖道先天性畸形或發(fā)育不良者；②近期內(nèi)接受宮腔手術(shù)及服用性激素治療者；③宮腔感染者，創(chuàng)傷性子宮內(nèi)膜受損者；④卵巢功能早衰者及其他影響排卵功能的生殖內(nèi)分泌疾病者。脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性較差，不能配合本研究者；②治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；③中途退出患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組，觀察組50例，患者年齡范圍在20～45歲之間，平均(33.94±5.32)歲；不孕時(shí)間在1～7年之間，平均(3.03±0.69)年。對(duì)照組50例，患者年齡范圍在22～43歲之間，平均(33.86±5.41)歲；不孕時(shí)間在1～6年之間，平均(3.09±0.62)年。兩組的年齡、不孕時(shí)間等資料行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，對(duì)比無顯著差異(P>0.05)，具有可比性，本研究通過我院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用陰道B超監(jiān)測(cè)排卵，以卵泡最大徑線在18 mm及以上時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度在0.8 cm以下則可判定為薄型子宮內(nèi)膜[3]。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：屬于腎陽虧虛證型，主癥為肢體畏寒、腰膝酸軟及性欲冷淡；次癥為月經(jīng)色淡紅或暗淡，月經(jīng)稀薄，月經(jīng)量少或閉經(jīng)；面色黧黑或白光白，盜汗，頭暈耳鳴；小便清長(zhǎng)或夜尿頻多；舌淡苔白；脈沉細(xì)弱，2項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥并結(jié)合舌脈象即可確診[4]。

2 治療方法 兩組患者全部使用克羅米芬(國藥準(zhǔn)字H31021107)促排卵，在月經(jīng)第4 d開始口服，每日50 mg或100 mg，共連續(xù)用藥5 d；基于此，對(duì)照組采用戊酸雌二醇來改善子宮內(nèi)膜：在月經(jīng)第9 d，經(jīng)陰道超聲檢查顯示卵泡直徑在10 mm及以上，子宮內(nèi)膜厚度在5 mm及以下時(shí)，給予1～4 mg戊酸雌二醇(國藥準(zhǔn)字J20130009)口服，1次/d，并根據(jù)患者子宮內(nèi)膜厚度隨時(shí)調(diào)整藥物劑量。

觀察組采用戊酸雌二醇加復(fù)方玄駒膠囊來改善子宮內(nèi)膜：在月經(jīng)第4天開始，復(fù)方玄駒膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20060462)和克羅米芬同時(shí)口服， 3粒/次， 3次/d，以4周為1個(gè)療程，并根據(jù)患者子宮內(nèi)膜厚度隨時(shí)調(diào)整戊酸雌二醇劑量，用法同對(duì)照組。

3 觀察指標(biāo) 在月經(jīng)周期的第9天，采用陰道超聲對(duì)患者卵泡發(fā)育期情況進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)卵泡大小、數(shù)量等調(diào)節(jié)藥物用量，當(dāng)至少有1枚卵泡直徑在20 mm及以上時(shí)，肌注HCG10000IU以激發(fā)排卵，同時(shí)，在注射的第2天采用陰道超聲觀察有無排卵情況。卵泡成熟是指優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑在18 mm及以上。

治療前后采用美國GE公司生產(chǎn)的陰道彩超儀對(duì)子宮內(nèi)膜厚度、卵巢血流進(jìn)行測(cè)量，治療結(jié)束后，測(cè)量?jī)山M患者的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、卵泡直徑；在肌注HCG后的第2天，采用陰道超聲觀察排卵情況，計(jì)算排卵率；在排卵后16 d，采用血或尿HCG觀察妊娠情況，計(jì)算妊娠率；在卵巢門處血流信號(hào)較強(qiáng)，采用陰道彩超應(yīng)在波形穩(wěn)定后測(cè)定卵巢平均血流阻力指數(shù)(RI)及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)?？崭共杉庵莒o脈血3 ml，離心分離血清后，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清性激素雌二醇(E2)、孕酮(P)及促卵泡成熟激素(FSH)的水平。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①顯效：治療后，子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm；②有效：與治療前相比，治療后子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚，但仍<8 mm；③無效：治療后患者的子宮內(nèi)膜厚度未發(fā)生變化甚至變薄。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效的比較分析 經(jīng)過治療后，觀察組顯效31例，有效17例，無效2例，治療總有效率為96.00%；對(duì)組組顯效18例，有效21例，無效11例，總治療有效率為78.00%，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 治療后兩組患者卵泡發(fā)育情況比較 見表1。治療后觀察組卵泡直徑明顯大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組患者卵泡發(fā)育情況

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢血流評(píng)定比較 見表2。兩組患者治療前子宮內(nèi)膜厚度及卵巢血流情況未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后觀察組患者子宮內(nèi)膜厚度比對(duì)照組明顯增加，卵巢血流明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢血流評(píng)定比較

注：與同組治療前相比，△P<0.05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組相比，*P<0.05

4 兩組患者治療后排卵及妊娠情況評(píng)定 見表3。治療后，觀察組的妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而排卵率雖稍高于對(duì)照組，但對(duì)比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

5 兩組患者治療前后血清性激素水平評(píng)定 見表4。治療前兩組患者血清激素E2、P及FSH水平無明顯差異(P>0.05)，治療后，觀察組的血清E2、P水平明顯高于對(duì)照組，F(xiàn)SH水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

表4 兩組患者治療前后血清性激素水平評(píng)定

注：與同組治療前相比，△P<0.05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組相比，*P<0.05

6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較分析 治療期間，經(jīng)過血尿常規(guī)、血脂血糖及肝腎功能檢查，兩組患者的未發(fā)現(xiàn)異常，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生(P>0.05)。

討 論

子宮內(nèi)膜厚度與妊娠關(guān)系密切，其良好容受性為決定受精卵著床成功的關(guān)鍵因素之一。薄型子宮內(nèi)膜可使受精卵著床失敗，且血流灌注不充足，進(jìn)一步降低不孕患者妊娠率，資料顯示，一般子宮內(nèi)膜厚度在8～12 mm之間適宜妊娠，而對(duì)于內(nèi)膜厚度<6 mm的患者幾乎無妊娠的可能性[6-7]?？肆_米芬為一線促排卵藥物，屬于雌激素拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性的抑制內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔?，并作用于垂體，促進(jìn)性腺激素分泌及卵泡發(fā)育；但克羅米芬會(huì)干擾精子與卵子結(jié)合，并影響子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，而過薄的子宮內(nèi)膜致使其容受性降低，阻礙胚胎著床，常造成高排低孕現(xiàn)象[8-9]。

當(dāng)前，臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能輔助增加不孕癥女性子宮內(nèi)膜厚度及改善子宮內(nèi)膜容受性，以間接提高臨床妊娠率。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，具生殖、藏精等功能，腎氣盛，天癸至，則在任通沖盛條件下，女子月事以時(shí)下，精虧血少、陰虛血熱，沖任失調(diào)、氣血不暢，使子宮內(nèi)膜發(fā)育受創(chuàng)，因此，不孕多與沖任氣血失調(diào)、腎氣虧虛等有關(guān)，正如清代名醫(yī)傅青主曰：“不孕之本在腎”[10]。較多學(xué)者認(rèn)為，中醫(yī)臨床上的“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“下丘腦-垂體-卵巢-子宮”調(diào)節(jié)軸相一致，能起到調(diào)節(jié)內(nèi)分泌作用。以往，采用腎陽虛雌性家兔為研究模型，發(fā)現(xiàn)其子宮內(nèi)膜菲薄，子宮腺體稀少，而服用溫補(bǔ)腎陽湯藥后，子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，子宮腺體增加，證實(shí)溫補(bǔ)腎陽中藥可改善生殖內(nèi)分泌功能[11]。因此筆者認(rèn)為治療子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者應(yīng)以調(diào)理氣血和溫陽補(bǔ)腎為主。

復(fù)方玄駒膠囊為我國具有代表性的溫和滋補(bǔ)型良藥，主要成分為大黑螞蟻、枸杞子、淫羊藿及蛇床子，大黑螞蟻為君藥，其味酸、咸，性溫，其含有的大量的白細(xì)胞介素-2及草體蟻醛等生物活性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)并增加機(jī)體免疫力，扶正固本、養(yǎng)血榮筋，藥效溫和滋補(bǔ)；淫羊藿為臣藥，其味甘、辛，具有益精氣、補(bǔ)命門、補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨的功效，并具有促進(jìn)造血功能的作用；蛇床子為佐藥，其味辛、性溫，可壯陽溫腎，并可促進(jìn)人體骨髓造血功能；枸杞子味甘、性平，可滋補(bǔ)腎臟、調(diào)和陰陽，其含有的枸杞多糖可有效保護(hù)白細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體造血功能恢復(fù)；諸藥合用，可共奏溫腎暖宮、溫補(bǔ)腎陽，改善子宮內(nèi)膜血流之效[12-13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)亦證實(shí)，復(fù)方玄駒膠囊可通過調(diào)節(jié)血管生成因子以刺激子宮內(nèi)膜血管產(chǎn)生，并可改善子宮血液循環(huán)，從而提升內(nèi)膜營養(yǎng)狀況,通過調(diào)控NO水平緩解血管平滑肌收縮，改善子宮內(nèi)膜血流以促進(jìn)胚胎著床，從而有效緩解因腎陽不足所致的激素分泌紊亂，促進(jìn)卵泡發(fā)育、排卵及子宮內(nèi)膜增厚，另外復(fù)方玄駒膠囊中含有硒和鋅等微量元素，可對(duì)下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)[14-15]。戊酸雌二醇為天然雌激素藥物，其內(nèi)含有的雌二醇可刺激子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)及發(fā)育，以改善子宮內(nèi)膜厚度，但若大劑量應(yīng)用本品會(huì)引發(fā)惡心、嘔吐、乳房脹痛等不良反應(yīng)，因此，應(yīng)合理選擇改善子宮內(nèi)膜方案[16]。

在本研究中，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，觀察組的HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、卵泡直徑明顯大于對(duì)照組，血清E2、P及FSH水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，妊娠率明顯高于對(duì)照組，證實(shí)了在子宮內(nèi)膜薄型不孕癥促排卵周期中，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合治療應(yīng)用效果顯著，有助于改善子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜的容受性，從而提升患者受孕幾率。卵巢RI為反映卵巢內(nèi)血流的有效指標(biāo)，其值越低，表示血供越豐富，更刺激卵泡的生長(zhǎng)；隨著卵泡的不斷生長(zhǎng)發(fā)育，卵巢內(nèi)血流變化同子宮動(dòng)脈，故可用于反映子宮內(nèi)膜局部血供情況，本研究中，觀察組的卵巢RI明顯小于對(duì)照組，提示復(fù)方玄駒膠囊可增加卵巢血供，以改善子宮內(nèi)膜胚胎種植條件。觀察組血清E2、P及FSH水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，這說明復(fù)方玄駒膠囊在調(diào)節(jié)雌激素方面也有著較顯著的功效，從而提高妊娠成功率。

綜上所述，在子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者促排卵周期中，采用復(fù)方玄駒膠囊治療有明顯優(yōu)勢(shì)，不僅能改善子宮內(nèi)膜厚度及卵巢血流，也能提高子宮內(nèi)膜容受性及患者受孕率，臨床療效明確。