56例隱匿性乳腺癌臨床病理特征分析及診療策略探討

沈浩元，胡超華，韓運濤，彭東杰，余幼林，徐元兵，彭 湃，劉程浩，侯意楓

1. 武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，湖北 孝感 432100；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032

隱匿性乳腺癌（occult breast cancer）一般是指以腋窩淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，而臨床體檢乳房未能觸及腫塊且影像學(xué)檢查（包括乳腺彩超、乳腺鉬靶等檢查）也不能確定的乳腺癌，同時全身其他部位檢查亦未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。然而隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是乳腺MRI的應(yīng)用，使隱匿性乳腺癌的定義發(fā)生了變化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，隱匿性乳腺癌是指以腋窩淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，而乳腺影像學(xué)（包括乳腺超聲、乳腺X線、MRI等）及病理學(xué)檢查均沒有發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的患者，其發(fā)病少見，文獻(xiàn)報道隱匿性乳腺癌占新發(fā)乳腺癌患者的0.3%～3.0%［1-2］，自Halsted［3］在1907年首先報道了3例僅表現(xiàn)為腋窩淋巴結(jié)腫大的隱匿性乳腺癌，1907年Cameron又報道了3例類似患者，此后隱匿性乳腺癌逐漸引起人們的注意，由于術(shù)前找不到乳腺的原發(fā)腫瘤病灶，隱匿性乳腺癌的處理有一定的特殊性，是目前公認(rèn)的乳腺癌診斷治療的難點。很多外科醫(yī)師及腫瘤內(nèi)科醫(yī)師缺乏對隱匿性乳腺癌的認(rèn)識及規(guī)范診療措施。因此，本研究通過對56例隱匿性乳腺癌的臨床病理特征分析及治療策略探討，同時復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，希望能加深對隱匿性乳腺癌診斷、治療策略、生物學(xué)特征及預(yù)后的認(rèn)識。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2007年1月—2017年6月56例隱匿性乳腺癌患者的臨床資料，患者均為女性，占同期乳腺癌住院患者的0.17%（56/33 258），年齡27～81歲，中位年齡55.5歲，絕經(jīng)前15例，絕經(jīng)后41例，均以單側(cè)腋窩腫塊為首發(fā)癥狀，左側(cè)27例，右側(cè)29例，腋窩腫塊直徑1.00～6.00 cm，平均3.53 cm，有乳腺癌或卵巢癌家族史2例，占3.57%（表1）。

表 1 56例隱匿性乳腺癌患者臨床病理特征及治療情況Tab. 1 Clinical and pathological characteristics and treatment methods of 56 occult breast cancer patients

1.2 診斷

入組標(biāo)準(zhǔn)：全組患者均對切除的腋窩淋巴結(jié)行病理學(xué)檢查證實為轉(zhuǎn)移性癌，并行免疫組織化學(xué)分析推定乳腺來源，同時對乳腺行體格檢查、超聲診斷和X線檢查，全身行CT、彩超及PET/CT檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯原發(fā)灶。排除標(biāo)準(zhǔn)為乳腺超聲、X線檢查發(fā)現(xiàn)的乳腺BI-RADS4a類以上患者。

1.3 治療

結(jié)合患者分子分型、乳房原發(fā)灶情況、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分別采用新輔助化療、乳腺癌改良根治術(shù)、保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)、腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后行輔助化療+放療。新輔助化療方案包括：PC方案4個周期（多西他賽+卡鉑）、PC方案4個周期序貫EC方案4個周期（多西他賽+卡鉑序貫表柔比星+環(huán)磷酰胺）、CEF方案3個周期序貫T方案3個周期（環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶序貫多西他賽）、NE方案4個周期（長春瑞濱+表柔比星）、TE方案4個周期（多西他賽+表柔比星）、FEC方案6個周期（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）、新輔助內(nèi)分泌治療（來曲唑+卡培他濱）；術(shù)后輔助化療方案包括：EC方案4個周期序貫T方案4個周期（表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽）、FEC方案3個周期序貫T方案3個周期（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽）、PC方案6個周期（多西他賽+卡鉑）、TC方案4個周期（多西他賽+環(huán)磷酰胺），放療含乳腺、鎖骨上區(qū)和內(nèi)乳區(qū)。雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性者給予內(nèi)分泌治療。

2 結(jié) 果

2.1 不同檢查方法對隱匿性乳腺癌可疑原發(fā)灶的檢出率及病理符合率

56例患者接受乳腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶4例，均為BI-RADS 0類，檢出率7.14%（4/56），其中3例行乳腺病理學(xué)檢查，病理陽性2例，病理符合率66.67%（2/3）；51例行乳腺X線檢查，發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶15例，均為BIRADS 0類，檢出率29.41%（15/51），其中14例行乳腺病理學(xué)檢查，病理陽性7例，病理符合率50%（7/14）；48例行乳腺MRI檢查，發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶18例，BI-RADS 0類6例，BI-RADS 4a類12例（MRI發(fā)現(xiàn)的局灶性強(qiáng)化灶或局灶性結(jié)構(gòu)紊亂），檢出率37.50%（18/48），其中18例行乳腺病理學(xué)檢查，病理陽性9例，病理符合率50%（9/18）；43例行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶7例（PET/CT發(fā)現(xiàn)的FDG代謝增高結(jié)節(jié)或鈣化），檢出率16.28%（7/43），其中6例行乳腺病理學(xué)檢查，病理陽性3例，病理符合率50%（3/6）；26例患者乳腺超聲、X線、MRI均未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶，其中21例行乳腺病理學(xué)檢查，病理陽性3例，陽性率14.29%（3/21）；30例乳腺MRI檢查陰性的患者中，24例行乳腺病理學(xué)檢查，病理陽性4例，陽性率16.67%（4/24）；39例乳腺癌改良根治術(shù)標(biāo)本行乳腺病理切片檢查，檢出原發(fā)灶15例，檢出率38.46%（表2）。

表 2 不同檢查隱匿性乳腺癌方法的準(zhǔn)確率與病理檢查一致性對比Tab. 2 The coincidence of different detection rates and pathological analysis of occult breast cancer

2.2 隱匿性乳腺癌分子分型及組織學(xué)分級

56例行免疫組織化學(xué)檢測ER、PR和HER-2陽性率分別為54.55%、36.36%和33.96%，根據(jù)St.Gallen指南分子分型標(biāo)準(zhǔn)，Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型、三陰性型比例分別為7.14%（4/56）、46.43%（26/56）、12.50%（7/56）和33.93%（19/56）。37例行Ki-67檢測：≤20%、20%～50%、＞50%分別占37.84%（14/37）、37.84%（14/37）和24.32%（9/37）。22例行組織學(xué)分級：I級0例，Ⅱ級5例（22.73%），Ⅲ級17例（77.27%）。具體結(jié)果見表1。

2.3 隱匿性乳腺癌新輔助化療選擇

行新輔助化療的17例患者中，三陰性乳腺癌8例，HER-2陽性8例，Luminal B型1例；其中PC方案4個周期（多西他賽+卡鉑）11例，療效評估10例達(dá)部分緩解（partial response，PR），1例穩(wěn)定（stable disease，SD）；PC方案4個周期序貫EC方案4個周期（多西他賽+卡鉑序貫表柔比星+環(huán)磷酰胺）1例，達(dá)PCR；CEF方案3個周期序貫T方案3個周期（環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶序貫多西他賽）1例，達(dá)PR；NE方案4個周期（長春瑞濱+表柔比星）1例，達(dá)PCR，TE方案4個周期（多西他賽+表柔比星）1例，達(dá)SD；FEC方案6個周期（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）1例，達(dá)PR；新輔助內(nèi)分泌治療（來曲唑）+卡培他濱1例，達(dá)PR（表3）。

2.4 隱匿性乳腺癌手術(shù)方式選擇

56例患者中，行乳腺癌改良根治術(shù)39例，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移2例；行保乳+腋窩清掃8例，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移2例；腋窩清掃9例，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（表4）。

2.5 原發(fā)灶的檢出對預(yù)后的影響

39例乳腺癌改良根治術(shù)標(biāo)本行乳腺病理切片檢查，檢出原發(fā)灶15例，其中復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移2例；未檢出原發(fā)灶的24例患者中，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2.6 隨訪

術(shù)后隨訪52例，隨訪時間10～104個月，中位時間35個月，失訪7例，隨訪率88.14%（52/59），出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移4例，死亡0例。4例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，2例行乳房切除+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，2例行保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（表3）。

表 3 不同新輔助化療方案的療效評估Tab. 3 The curative effect evaluation of different neoadjuvant chemotherapy scheme

表 4 不同治療方式對隱匿性乳腺癌局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的影響Tab. 4 The in fluence of the different treatment methods of occult breast cancer on the local recurrence rate and distant metastasis rate

3 討 論

隱匿性乳腺癌由于其發(fā)病率低、術(shù)前找不到乳腺原發(fā)病灶，同時對隱匿性乳腺癌的概念模糊及臨床診斷困難等原因，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對該病的定義、臨床病理特征、術(shù)前診斷措施、化療方案、手術(shù)方式的選擇及預(yù)后等缺乏足夠的認(rèn)識，許多隱匿性乳腺癌患者并未得到正確的診斷及規(guī)范的治療。

對臨床以腋窩淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀的患者，應(yīng)首先行腋窩腫塊粗針穿刺活檢或手術(shù)切除活檢，經(jīng)病理學(xué)檢查證實為轉(zhuǎn)移性腺癌，考慮來源于乳腺，而臨床體檢及乳腺彩超、鉬靶均未見明顯乳腺癌征象，則隱匿性乳腺癌的診斷可初步成立。其次是尋找乳腺原發(fā)灶進(jìn)一步排除隱匿性乳腺癌，目前常用的檢查手段是乳腺超聲及X線檢查，但乳腺超聲及X線檢查對隱匿性乳腺癌原發(fā)灶檢出率極低，本研究中乳腺超聲及X線檢查對可疑原發(fā)灶檢出率分別為7.14%和29.41%。郭豐麗等［4］對62例隱匿性乳腺癌術(shù)前行乳腺超聲及X線檢查發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶檢出率分別為3.23%（2/62）、4.84%（3/62），因此乳腺超聲及X線檢查在隱匿性乳腺癌的排除性診斷中價值有限。而乳腺MRI對隱匿性乳腺癌原發(fā)灶檢出率則明顯提高，本研究中乳腺MRI對可疑原發(fā)灶檢出率37.5%（18/48），明顯高于乳腺超聲及X線檢查。Lu等［5］對35例隱匿性乳腺癌行乳腺MRI檢查發(fā)現(xiàn)乳腺原發(fā)灶檢出率為57%（20/35），且20例原發(fā)灶在乳腺MRI上的表現(xiàn)為積聚性強(qiáng)化占55%（11/20），沿導(dǎo)管分布或段樣強(qiáng)化占45%（9/20）。張俊杰等［6］對34例隱匿性乳腺癌行MRI檢查檢出原發(fā)灶17例，檢出率50%，其中腫塊型病變6例，直徑0.6～1.2 cm（平均0.9 cm）；非腫塊樣強(qiáng)化病變11例。進(jìn)一步證實乳腺MRI在隱匿性乳腺癌的排除性診斷中的價值。本研究中乳腺MRI發(fā)現(xiàn)的乳腺4a類病灶13例，包括結(jié)節(jié)樣或線樣強(qiáng)化、結(jié)構(gòu)紊亂。

本研究還發(fā)現(xiàn)，26例患者乳腺彩超、鉬靶、MRI均未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶，其中21例行乳房病理學(xué)檢查，病理陽性3例，陽性率14.29%（3/21），提示影像學(xué)檢查均陰性的患者其病理學(xué)陽性率極低，乳腺彩超、鉬靶、MRI均未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶的患者可選擇保留乳房的手術(shù)。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，30例乳腺MRI檢查陰性的患者中，24例行乳房病理學(xué)檢查，病理陽性4例，陽性率16.67%（4/24），提示乳腺MRI對隱匿性乳腺癌手術(shù)方式的選擇也有重要意義，Olson等［7］報道結(jié)果與本研究相似，因此認(rèn)為對于MRI未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的患者可選擇保留乳房的手術(shù)。而de Bresser等［8］認(rèn)為乳腺MRI對隱匿性乳腺癌原發(fā)灶檢出率敏感性高，但特異度較低，建議對乳腺MRI發(fā)現(xiàn)的病灶行MRI或超聲引導(dǎo)下活檢，待活檢證實后再決定是否行保乳手術(shù)。本研究中，乳腺MRI對原發(fā)灶檢出的特異度為50%。PET/CT對隱匿性乳腺癌原發(fā)灶檢出率并不高，本研究43例患者行PET/CT檢查，檢出可疑原發(fā)灶7例，檢出率為16.28%。

本研究發(fā)現(xiàn)隱匿性乳腺癌中三陰性乳腺癌占33.93%（19/56），而三陰性乳腺癌在全部乳腺癌中所占比例則更低，一項2009年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示［9］，全球每年乳腺癌新發(fā)患者100萬，其中三陰性乳腺癌約17萬，占17%。我們曾統(tǒng)計2008—2012年212例乳腺癌，其中三陰性乳腺癌36例，占17.82%［10］。張俊杰等［6］對34例隱匿性乳腺癌行病理特征分析發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌所占比例為30.4%，Lu等［5］報道在隱匿性乳腺癌中，三陰性乳腺癌所占比例為37.5%（12/32），與本研究結(jié)果類似。

關(guān)于隱匿性乳腺癌手術(shù)方式的選擇，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是目前公認(rèn)的腋窩處理方式，而乳房的處理目前主要有4種方式：乳房切除術(shù)、保乳術(shù)、乳房單純放療、乳房不處理。本研究56例患者中行乳腺癌改良根治術(shù)39例，隨訪36例，中位隨訪41個月，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移2例；行保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃8例，中位隨訪21.5個月，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移2例；腋窩淋巴結(jié)清掃聯(lián)合放療9例，隨訪8例，中位隨訪30個月，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。全組隨訪時間10～104個月，中位時間35個月，無死亡患者。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院［11］對95例隱匿性乳腺癌進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，乳房切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合放療較腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)能明顯提高患者的無局部復(fù)發(fā)生存率（locoregional recurrence-free survival，LRFS）及無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率（recurrence/metastasis-free survival，RFS）。隱匿性乳腺癌的手術(shù)方式可選乳房切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，保乳手術(shù)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，以及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合放療，這3種手術(shù)方式療效相似，而單純腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)因局部復(fù)發(fā)率高、總生存率低目前并不提倡。

郝曉甍等［2］對205例隱匿性乳腺癌行預(yù)后相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)有無新輔助化療是影響隱匿性乳腺癌的獨立預(yù)后因素。郭美琴等［12］認(rèn)為對T0N2-3M0的隱匿性乳腺癌患者建議行新輔助化療，因N2-3屬于局部晚期病變。本研究中17例新輔助化療患者中腋窩淋巴結(jié)平均直徑為4.29 cm，而未行新輔助化療患者腋窩淋巴結(jié)平均直徑為3.16 cm，因新輔助化療前難以獲得準(zhǔn)確的N分期，可以考慮對于腋窩淋巴結(jié)直徑大于4 cm者行新輔助化療。同時本研究17例新輔助化療患者中，三陰性乳腺癌8例，HER-2陽性8例，Luminal型1例，為此對三陰性或HER-2陽性的隱匿性乳腺癌建議行新輔助化療。但哪些隱匿性乳腺癌患者能從新輔助化療中獲益，尚需更大樣本的隨機(jī)對照研究來證實。

隱匿性乳腺癌的預(yù)后與普通乳腺癌相似，本研究中56例隱匿性乳腺癌術(shù)后隨訪52例，隨訪時間10～104個月，中位時間35個月，失訪7例，隨訪率為88.14%（52/59），出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移4例，死亡0例。本研究39例乳腺癌改良根治術(shù)標(biāo)本行乳腺病理切片檢查，檢出原發(fā)灶15例，檢出原發(fā)灶的15例患者中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移2例，未檢出原發(fā)灶的24例患者中，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，提示乳房病理未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的患者預(yù)后好。在本研究基礎(chǔ)上，我們會繼續(xù)累積資料，為隱匿性乳腺癌的治療提供更多的依據(jù)。