11例成人炎性肌纖維母細胞瘤的臨床特征分析

劉 欣，張曉偉，王惠杰，王春萌，陳 勇 ，王 堅 ，羅志國

1. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；2. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；3. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一類罕見而獨立的中間型軟組織腫瘤，起源于肌纖維母細胞，伴有炎性細胞（主要是淋巴細胞和漿細胞）浸潤。過去認為該病是一種反應性炎性增生性病變［1-2］。2002年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將IMT定義為“由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成的，常伴大量漿細胞和（或）淋巴細胞的一種腫瘤”。IMT主要發(fā)生于兒童和青少年，平均發(fā)病年齡為10歲左右，但在任何年齡都可能發(fā)生。女性略多見［2］。

近年來研究證實，約50%的IMT患者有位于染色體2p23的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排和表達。在其余的IMT中，還觀察到非經典通路引起的ALK基因融合，提示ALK信號通路在大部分IMT腫瘤中起著重要作用［3-4］。這些基因異常表明IMT在本質上是一種克隆性、腫瘤性增生。

成人IMT更為罕見，相關報道較少。新近文獻報道了一種高侵襲性的類型，即上皮樣炎性肌纖維母細胞性肉瘤（epithelioid inflammatory myo fibroblastic sarcoma，EIMS），然而其臨床和病理特征尚不十分清楚。本研究回顧性分析了復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2013年2月—2017年11月期間收治的11例成人IMT患者的臨床病理資料，并結合國內外相關文獻分析其臨床病理特點、治療及預后轉歸等。

1 資料和方法

2013年2月—2017年11月經復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科確診，于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院診治的成人IMT患者共11例。收集其臨床及病理資料、治療及預后等情況進行分析。涉及到療效評價時，按實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）進行評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）；以CR+PR計算有效率（response rate，RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（disease control rate，DCR）。按美國國立癌癥研究所不良事件通用術語（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC4.0）評定不良反應。自開始治療到患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的具體時間為無進展生存期（progression-free survival，PFS）。應用SPSS 15軟件進行相關數據的統(tǒng)計學分析。

2 結 果

2.1 臨床特點

患者的基線臨床特征見表1。在11例成人IMT患者中，男性5例（45%），女性6例（55%）；年齡范圍24～74歲，中位年齡39歲；東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評分0分者2例（18%），ECOG 1分者8例（73%），ECOG 2分者1例（9%）。原發(fā)病灶位于肺部者2例（18%），位于腹膜后者2例（18%），位于腹盆腔者7例（64%）。6例（55%）患者原發(fā)病灶進行了根治性手術切除，4例（36%）患者原發(fā)病灶接受了姑息性手術治療，1例（9%）患者因腹盆腔廣泛病變無法行手術治療。在6例接受根治性手術治療的患者中，術后無復發(fā)轉移的患者3例（50%），術后單純局部復發(fā)的患者2例（33%），術后遠處轉移（腹盆腔原發(fā)，術后出現(xiàn)肝轉移）的患者1例（17%）。4例接受姑息性手術治療的患者原發(fā)病灶均位于腹盆腔，其中3例患者因腹盆腔病變范圍廣泛行姑息性手術，1例患者手術時已有肺、骨、縱隔淋巴結轉移，同時可見左心房和肺靜脈癌栓。

不是所有的患者都進行了腫瘤標志物的檢測，但我們在2例IMT患者中，觀察到糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平的中度升高（180 U/mL左右），并且升高的水平和疾病相關。

2.2 病理特征

所有患者均進行了ALK蛋白水平或基因重排的檢測。ALK免疫組織化學分析的陽性率為82%（9/11），ALK基因重排的熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測陽性率為86%（6/7）。ALK免疫組織化學和基因重排檢測結果的符合率為100%（7/7）。ALK免疫組織化學分析陰性的2例患者中，1例為腹盆腔原發(fā)的36歲女性患者，1例為肺部原發(fā)的50歲男性患者，均接受了根治性手術治療，且術后均未出現(xiàn)復發(fā)轉移。ALK免疫組織化分析陽性的9例患者中，接受根治性手術治療的患者4例（44%），未手術或姑息性手術治療的患者5例（55%）。

11例IMT患者中，4例患者為腹腔EIMS。其中男性2例，女性2例，中位年齡為33歲（25～74歲），ALK免疫組織化學（4/4）和基因重排（2/2）的陽性率均為100%。這4例EIMS患者均因病變廣泛而無法行根治性手術切除。

2.3 治療

11例成人IMT患者中，3例患者根治術后處于無病生存狀態(tài)，無病生存期（disease-free survival，DFS）分別為2.7、2.8和4.0年。8例晚期患者中，4例患者為姑息性術后殘留，1例患者因病變廣泛無法手術，3例患者為術后出現(xiàn)復發(fā)轉移（術后至復發(fā)轉移時間分別為7.0、7.5和8.7個月）。其中有2例晚期患者病程中接受了化療（分別為多柔比星單藥和紫杉醇+卡鉑方案），1例患者在病理未明確時口服甲磺酸伊馬替尼治療，療效均為PD；1例晚期患者接受了放療，但行兩次放療后無法耐受。

表 1 11例成人IMT患者的基線特點Tab. 1 Baseline characteristics of eleven adult patients with IMT

8例晚期患者中，ALK免疫組織化學（8/8）和基因重排（5/5）檢測的陽性率均為100%。7例ALK陽性晚期IMT患者接受了ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib）治療，劑量為200～250 mg口服，每天2次。這7例患者的具體臨床特點和療效見表2。7例患者中，PR 6例（86%），PD 1例（14%），沒有CR和SD患者。RR和DCR均為86%（6/7）。4例EIMS患者中，3例PR（75%），1例PD（25%）。克唑替尼治療后腫瘤緩解的1例患者的CT圖像見圖1，這例患者至今已口服克唑替尼治療4年余?？诉蛱婺嶂委煹牟涣挤磻赡褪?，沒有Ⅲ/Ⅳ度不良反應發(fā)生，最主要的不良反應為乏力、惡心、腹瀉及皮疹等。其中1例患者用藥后出現(xiàn)了Ⅱ度間質性肺炎，經停藥對癥處理后好轉，后續(xù)克唑替尼減量為200 mg口服，每天1次，未再出現(xiàn)間質性肺炎。

7例接受克唑替尼治療的患者中，3例仍未進展，4例已進展，其中2例已死亡。中位PFS為20.8個月（95%CI：7.6～34.0個月，圖2）。4例EIMS患者中位PFS為20.8個月（1.3～39.1個月）。

2.4 隨訪

截至2018年1月，所有11例IMT患者中，有8例患者仍生存，3例患者已死亡，總生存期3個月～5年。克唑替尼治療后進展的4例患者中，2例患者接受了第二代ALK抑制劑色瑞替尼（ceritinib）治療，療效均為PR。

表 2 接受克唑替尼治療的7例ALK陽性晚期IMT患者的臨床特點和療效Tab. 2 Clinical characteristics and efficacy of the seven patients who received crizotinib treatment

圖 1 克唑替尼治療后腫瘤緩解的1例患者的CT圖像Fig. 1 The computed tomographic scannings of 1 patient who achieved partial response after crizotinib therapry

3 討 論

圖 2 接受克唑替尼治療的7例患者中位PFSFig. 2 The median PFS of the seven patients who received crizotinib treatment

本研究中術后出現(xiàn)復發(fā)轉移患者的中位DFS為7.5個月。發(fā)生轉移的部位為肝、肺、骨和縱隔淋巴結。EIMS是IMT的罕見特殊亞型，2011年由Marino-Enriquez等［5］首先報道，因腫瘤細胞呈明顯的上皮樣、細胞異型性顯著而命名，具有特征性RANBP2-ALK基因融合，ALK蛋白通常為陽性［6］。EIMS好發(fā)于青年男性，腫瘤幾乎只發(fā)生于腹腔內大網膜、腸系膜等，個別患者發(fā)生于胸膜腔內［7-8］。與經典型IMT相比，EIMS的臨床病理特征、免疫表型及分子遺傳學性狀等均有其特殊性，侵襲性及惡性程度較高，腫瘤常快速進展，易復發(fā)轉移，預后很差。本研究中4例EIMS患者均原發(fā)于腹腔，中位年齡（33歲）相對較輕，男女比例相近，侵襲性及惡性程度更高（均因病變廣泛無法行根治性手術治療），ALK蛋白陽性率為100%。4例患者均接受了克唑替尼治療，療效和本研究中所有克唑替尼治療患者相仿。其中1例患者病情進展非常迅速，服藥1.3個月后死亡，從手術到死亡時間只有3個月。

ALK是一種跨膜酪氨酸激酶［9］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IMT中ALK表達率高，免疫組織化學陽性率可達89%，ALK表達與ALK基因重排相關［10-11］，這與本研究結果相仿。Coffin等［11］分析了59例IMT患者，發(fā)現(xiàn)ALK陰性更多見于年紀較大的患者，且侵襲性更強，更容易遠處轉移。但本研究中2例ALK陰性的IMT患者預后均較好，術后未出現(xiàn)復發(fā)轉移。因此ALK在IMT患者預后中的意義，還需要進一步的大樣本研究明確。

2010年Butrynski等［12］首先在新英格蘭醫(yī)學雜志上報道了1例ALK基因易位陽性的IMT患者，接受克唑替尼治療后腫瘤出現(xiàn)明顯縮小。2017年Mossé等［13］的一項I/Ⅱ期臨床研究發(fā)表在臨床腫瘤學雜志（Journal of Clinical Oncology，JCO）上，該研究入組了14例ALK基因融合陽性的轉移性或不可手術的兒童IMT患者（中位年齡7歲），接受克唑替尼治療后RR為86%，CR為36%，中位治療時間為1.63年。最常見的藥物相關不良反應為嗜中性粒細胞下降（43%）?？诉蛱婺嵩贗MT患者中的耐藥機制和后續(xù)治療尚不明了。

本研究結果提示，ALK信號通路在成人IMT的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要的作用，新一代ALK抑制劑可作為克唑替尼耐藥ALK陽性IMT患者的治療選擇。關于ALK信號通路在成人IMT中的確切作用和ALK抑制劑的耐藥機制，需要從臨床和基礎方面進行進一步的研究。