慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎對(duì)分化型甲狀腺癌放射性碘清甲治療效果的影響

張 騰，胡厚洋，柏慶花，宋麗萍，林巖松

1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 錦州121001;2.中國(guó)醫(yī)科院學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（c h r o n i c lymphocytic thyroiditis，CLT）又稱(chēng)橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT），是一種臨床十分常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。近年來(lái)，CLT的發(fā)病率也呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)，從1988年的1.3%上升至2007年的8.8%［1］。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）作為常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)，且全球發(fā)病率以每年4%的增幅上漲［2-3］。隨著DTC和CLT的發(fā)病率明顯增加，DTC合并CLT的患者也愈來(lái)愈多，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，DTC合并CLT患者占全部DTC的比例差別較大，為12.0%～43.8%［4-5］。自1955年Dailey等［6］首次提出DTC與CLT之間存在關(guān)聯(lián)之后，各國(guó)學(xué)者開(kāi)始關(guān)注兩者之間的關(guān)系，但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議［7-12］。中國(guó)2014版《131I治療分化型甲狀腺癌指南》及2015版《美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南》中并未提及CLT對(duì)DTC的影響，但本課題組前期研究［13］顯示，CLT能影響DTC患者原發(fā)灶的生長(zhǎng)方式，如腫瘤大小、多灶性等，甚至與局部及遠(yuǎn)處侵襲性相關(guān)。為探究CLT對(duì)DTC患者療效的影響，本研究從CLT對(duì)DTC患者術(shù)后病理特征及131I治療的療效反應(yīng)的影響等方面進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集了2014年1月—2016年1月就診于北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的DTC患者1 070例，經(jīng)篩查納入滿(mǎn)足以下全部標(biāo)準(zhǔn)者122例：① 經(jīng)過(guò)甲狀腺全切或次全切術(shù)，并根據(jù)術(shù)前評(píng)估行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃和（或）選擇性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃；②接受131I清甲治療并進(jìn)行131I治療后療效評(píng)估；③具備詳細(xì)病理描述資料，如病理提示DTC周?chē)M織為淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或正常甲狀腺組織；④ 具備治療前、后的血清學(xué)及影像學(xué)詳盡隨訪數(shù)據(jù)。

上述患者術(shù)后評(píng)估為中、低危患者，均在北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行131I治療。治療前采取停服甲狀腺激素方式升高促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）至30 U/L，131I清甲治療劑量為30 GBq，治療后5～7 d行全身顯像［9］。治療后3個(gè)月行首次治療后隨訪，6個(gè)月停用甲狀腺激素，全面進(jìn)行血清學(xué)（甲狀腺球蛋白及相應(yīng)甲狀腺球蛋白抗體水平）及影像學(xué)動(dòng)態(tài)評(píng)估，并根據(jù)動(dòng)態(tài)評(píng)估后的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層對(duì)甲狀腺激素劑量及后續(xù)治療進(jìn)行調(diào)整［10］。以門(mén)診復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為24個(gè)月。本研究?jī)?nèi)容已經(jīng)協(xié)和醫(yī)院科研倫理委員審核批注并備案。

1.2 分組及碘清甲治療、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

CLT1組：DTC病灶周?chē)M織經(jīng)病理證實(shí)為淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。CLT0組：DTC病灶周?chē)M織經(jīng)病理證實(shí)為正常甲狀腺組織。依據(jù)2015年ATA指南評(píng)估患者對(duì)131I治療的療效反應(yīng)見(jiàn)表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析及χ2檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，CLT與療效反應(yīng)的關(guān)系采用相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CLT1組與CLT0組一般病理特征對(duì)比

本研究納入的128例非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者中，伴隨CLT者55例（CLT1組，43%），伴隨正常甲狀腺組織者73例（CLT0組，57%）。CLT1組在男性患者比率（P=0.011）、原發(fā)灶大小（P=0.028）方面明顯低于CLT0組。兩組患者在年齡、多灶性、淋巴結(jié)分期、被膜及被膜外侵犯、TNM分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.2 CLT1與CLT0組患者甲狀腺球蛋白抗體水平的變化

CLT1組患者經(jīng)治療后，其甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）水平較治療前顯著下降［（134.33±58.39）IU/mL vs（328.99±128.18 IU/mL）］，降幅達(dá)59.17%；CLT0組患者治療后甲狀腺球蛋白抗體水平也呈下降趨勢(shì)［（51.88±234.34）IU/mL vs（68.95±168.48）IU/mL］，降幅達(dá)24.76%。

表 1 DTC患者131I治療后的療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab. 1 Criteria of response to 131I therapy stratification system in DTC patients

表 2 兩組患者臨床病理特征Tab. 2 Clinicopathologic features of the patients in two groups

2.3 CLT1與CLT0組患者療效反應(yīng)對(duì)比

CLT1組患者治療后ER、IR、BIR、SIR率分別為72.7%（40/55）、14.5%（8/55）、3.6%（2/55）和9.1%（5/55），CLT0組患者治療后ER、IR、BIR、SIR（L）率分別為68.5%（50/73）、13.7%（10/73）、6.8%（5/73）和10.9%（8/73），兩組患者療效對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.500，圖1）。

2.4 CLT與療效反應(yīng)的相關(guān)性分析

進(jìn)一步相關(guān)性分析顯示，CLT與療效反應(yīng)并無(wú)相關(guān)性（r=-0.058, P=0.519）。提示CLT對(duì)DTC的后期發(fā)展并未起到一定保護(hù)作用（表3）。

圖 1 CLT1組與CLT0組患者131I治療的療效反應(yīng)Fig 1 Comparison of the response after 131I therapy in two groups

表 3 CLT與療效反應(yīng)的相關(guān)性分析Tab. 3 Correlation between response and CLT［n(%)］

3 討 論

近年來(lái)，DTC合并CLT的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［14］。DTC合并CLT患者發(fā)病率為12.0%～43.8%［4-5］。本研究結(jié)果提示，CLT合并DTC組TgAb水平較單純DTC組高，約為單純DTC組5倍，但治療后TgAb水平均下降趨勢(shì)更為顯著，降幅接近60%。這提示合并CLT的DTC患者給予合適劑量的131I治療對(duì)降低TgAb滴度作用明顯，針對(duì)這類(lèi)TgAb滴度較高的患者更應(yīng)積極進(jìn)行選擇性131I治療以便于治療后的長(zhǎng)期隨訪。另外，CLT合并DTC組患者男性患者比率（P=0.011）及原發(fā)灶大?。≒=0.028）均低于單純DTC組患者。有文獻(xiàn)報(bào)道，在病理特征方面，CLT伴發(fā)DTC患者，以女性多見(jiàn)，病灶較小，常單發(fā)［15-17］。在CLT合并DTC患者中，女性患者所占比例較高可能與高雌激素水平及高雌激素受體表達(dá)有關(guān)［18-19］，這是女性DTC多見(jiàn)的主要原因。另外，也有研究提示［15，20］，合并CLT的DTC的患者腫瘤直徑較小可能是由于淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子抑制了腫瘤的增長(zhǎng)，病灶旁炎細(xì)胞浸潤(rùn)，血漿中淋巴細(xì)胞滲出，抑制或限制了腫瘤的增長(zhǎng)。但在年齡、多灶性、淋巴結(jié)分期、被膜及被膜外侵犯、TNM分期等方面未見(jiàn)明顯差異，這與梁軍等［13］研究結(jié)果較一致，但也有相關(guān)研究與本研究結(jié)果相反［21］。因此，對(duì)CLT與侵襲性的關(guān)系目前尚難定論。

DTC合并CLT的患者預(yù)后要好于單純DTC組患者，其術(shù)后效果、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率及死亡率均較低［20］。其原因可能為，CTL合并DTC的患者中，其炎性微環(huán)境中的免疫細(xì)胞及其驅(qū)動(dòng)分子，可對(duì)甲狀腺癌的進(jìn)展起到抑制作用，從而成為甲狀腺癌的保護(hù)因素［22］。但合并CLT的DTC患者經(jīng)外科手術(shù)和治療后的確切療效仍不得而知。因此，本研究從經(jīng)外科手術(shù)及131I治療后療效反應(yīng)評(píng)價(jià)體系方面對(duì)該部分患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，合并CLT組患者治療后療效滿(mǎn)意率與單純DTC組患者并無(wú)明顯差異（72.7% vs 68.5%）。另外，進(jìn)一步分析CLT與療效反應(yīng)的相關(guān)性，提示兩者并無(wú)相關(guān)性（P=0.519）。因此，通過(guò)本研究結(jié)果可推測(cè)，伴發(fā)CLT的DTC患者并無(wú)更好的131I治療反應(yīng)。

最新提出的第8版TNM分期完全取消了Ⅲ期患者中甲狀腺外微小侵犯對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響［23］。因此本研究首次以第8版TNM分期的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行分析。本研究結(jié)果表明，兩組患者在TNM分期方面并未見(jiàn)明顯差異（P=0.260）。這提示，甲狀腺癌微小侵犯并不會(huì)對(duì)合并CLT的DTC患者的死亡率產(chǎn)生影響，因此在治療決策方面也不需要做出調(diào)整。

綜上，CLT似乎并未對(duì)DTC的發(fā)展起到保護(hù)作用，伴發(fā)CLT的DTC患者的131I療效與單純DTC患者的療效大致相同。