尿醛固酮與不同體位血漿腎素活性比值對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查價(jià)值

朱杰，趙玲，王琳，范曉靜，賈曉蒙，臧麗，楊國(guó)慶，谷偉軍，杜錦，王先令，郭清華，呂朝暉，巴建明，竇京濤，母義明

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA，簡(jiǎn)稱原醛癥)是內(nèi)分泌性高血壓的常見原因[1]。與原發(fā)性高血壓(EH)比較有更高的心血管事件發(fā)生率，包括心房顫動(dòng)、心室顫動(dòng)及心肌梗死等[2]，因此在高?；颊咧泻Y查原醛癥十分必要。自1981年Hiramatsu等[3]首次采用血漿醛固酮與腎素活性比(ARR)作為原醛癥的篩查指標(biāo)以來(lái)，臨床上廣泛應(yīng)用ARR進(jìn)行篩查[4-6]，目前已成為原醛癥最有效的篩查指標(biāo)。然而，ARR也受到諸多因素如體位、晝夜節(jié)律、鈉鹽攝入及藥物等的影響[7-8]，文獻(xiàn)報(bào)道中ARR的切點(diǎn)差異較大[9]，24h尿醛固酮(UALD)具有可避免因體位變化、晝夜節(jié)律及檢測(cè)時(shí)間導(dǎo)致的變異，且較血漿醛固酮更為穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，其與不同體位血漿腎素活性(PRA)的比值(UARR，UARR=UALD/PRA)近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[10-11]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于UARR在原醛癥中的篩查價(jià)值的研究尚較少且結(jié)果存在爭(zhēng)議[11-13]。本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院2012年1月－2014年12月確診的原醛癥及EH患者的臨床資料，旨在探討UARR對(duì)原醛癥的篩查價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2012年1月－2014年12月解放軍總醫(yī)院確診的123例患者(男64例，女59例，年齡26～78歲)及155例EH患者(男86例，女69例，年齡13～77歲)的臨床資料。123例原醛癥患者中特發(fā)性醛固酮增多癥(特醛癥，IHA)26例(男15例，女11例)；醛固酮瘤97例(術(shù)后病理證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)腺瘤)，包括術(shù)后隨訪至少1年時(shí)血鉀、血壓完全恢復(fù)正常者85例(男42例，女43例)及血鉀完全恢復(fù)正常、降壓藥物血壓可控制者12例(男7例，女5例)。納入標(biāo)準(zhǔn)參照2016年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)原醛癥診療指南[9]：①高血壓伴低血鉀；②基礎(chǔ)腎素活性受抑制且不受體位激發(fā)，基礎(chǔ)醛固酮水平至少位于正常的上1/2范圍；③至少有一項(xiàng)確診試驗(yàn)(鹽水輸注試驗(yàn)或開搏通試驗(yàn))支持原醛癥的診斷；④醛固酮瘤患者為影像學(xué)提示單側(cè)腎上腺占位，病理證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，且術(shù)后隨訪血鉀、血壓恢復(fù)正?；蚪祲核幬锟煽刂普?；⑤特醛癥為影像學(xué)提示雙側(cè)腎上腺增生，口服醛固酮受體拮抗劑治療有效者。EH納入標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[14]中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：由于其他繼發(fā)性原因如腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)性疾病、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣綜合征等導(dǎo)致的高血壓患者。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 包括性別、年齡、身高、體重、高血壓病程、最高收縮壓和舒張壓、降壓藥物種類和高血壓家族史。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 空腹測(cè)定血鉀、血鈉及肝腎功能，進(jìn)行體位試驗(yàn)當(dāng)天開始留取24h全部尿液(統(tǒng)計(jì)尿量)，檢測(cè)醛固酮。

1.2.3 體位試驗(yàn)流程 所有受試者均攝入普通鈉鹽飲食(160mmol/d)，低血鉀者補(bǔ)鉀至3.0mmol/L以上，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)藥物至少停用2周，螺內(nèi)酯至少停用6周，若無(wú)法停用降壓藥物者，均應(yīng)換為非二氫吡啶類藥物(維拉帕米、地爾硫)或α-受體阻滯劑(特拉唑嗪)。受試者平臥位休息8h以上，清晨8:00臥位采血測(cè)血漿腎素活性[PRA，單位：μg/(L·h)]、血漿醛固酮濃度(PAC，單位pmol/L，1ng/dl=27.7pmol/L)，保持立位走動(dòng)4h，再次采血測(cè)PRA、PAC濃度，計(jì)算臥位及立位ARR、臥位及立位UARR。其中，ARR=PAC/PRA，單位：(ng/dl)/[μg/(L·h)]，立位UARR=24h尿醛固酮/立位PRA，臥位UARR=24h尿醛固酮/臥位PRA，單位：nmol/[μg/(L·h)]，PAC、PRA及尿醛固酮的測(cè)定均采用放射免疫法(試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所，批內(nèi)及批外變異系數(shù)分別小于10%及15%)，血樣標(biāo)本或尿樣標(biāo)本均保存于–20℃。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。性別、高血壓家族史的構(gòu)成情況比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)MedCalc軟件繪制ROC曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 原醛癥和EH患者性別、年齡、高血壓家族史、最高收縮壓、最高舒張壓、降壓藥物種類、血肌酐、24h尿鈉等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PA組24h尿鉀、24h尿醛固酮、高血壓病程、血鈉均高于EH組(P＜0.05)，而血鉀、體重指數(shù)(BMI)均低于EH組(P＜0.05，表1)。

2.2 不同體位UARR及ARR篩查原醛癥的ROC曲線分析 根據(jù)臥、立位UARR及ARR繪制ROC曲線。臥、立位UARR的AUC為0.918和0.954，立位UARR的AUC大于臥位UARR(Z=2.572，P=0.01)；臥、立位ARR的AUC分別為0.913和0.929，立位UARR的AUC大于立位ARR(Z=2.094，P=0.036)及臥位ARR(Z=2.675，P=0.008，圖1)。

2.3 不同體位UARR及ARR對(duì)原醛癥的篩查價(jià)值根據(jù)各診斷指標(biāo)ROC曲線約登指數(shù)的最大值得出立位UARR的最佳切點(diǎn)為14.20nmol/[μg/(L·h)]，敏感性為91.87%，特異性為88.64%；臥位UARR的最佳切點(diǎn)為82.00nmol/[μg/(L·h)]，敏感性為78.05%，特異性為87.12%；立位ARR的最佳切點(diǎn)為25.41(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即703.80(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性為85.88%，特異性為90.91%；臥位ARR的最佳切點(diǎn)為61.64(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即1707.40(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性為84.55%，特異性為81.82%；立位UARR＞14.20nmol/[μg/(L·h)]時(shí)篩查價(jià)值最高(表2)。

表1 PA組與EH組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between PA and EH group

圖1 不同體位UARR及ARR篩查原醛癥的ROC曲線Fig.1 ROC curves of different postures UARR and ARR for screening primary aldosteronism

2.4 不同體位UARR及ARR篩查醛固酮瘤的ROC曲線分析 根據(jù)臥、立位UARR及ARR繪制ROC曲線。臥、立位UARR的AUC為0.936和0.967，立位UARR的AUC大于臥位(Z=2.357，P=0.02)；臥、立位ARR的AUC分別為0.925和0.949，立位UARR的AUC大于立位ARR(Z=2.327，P=0.02)及臥位ARR(Z=2.809，P=0.005，圖2)。

表2 不同體位UARR及ARR對(duì)原醛癥的篩查價(jià)值Tab.2 Significance of different postures UARR and ARR in screening primary aldosterone

圖2 不同體位UARR及ARR篩查醛固酮瘤的ROC曲線Fig.2 ROC curves of different postures UARR and ARR for screening aldosteronoma

2.5 不同體位UARR及ARR對(duì)醛固酮瘤的篩查價(jià)值 根據(jù)各診斷指標(biāo)ROC曲線約登指數(shù)的最大值得出立位UARR的最佳切點(diǎn)為14.50nmol/[μg/(L·h)]，敏感性為95.88%，特異性為89.39%；臥位UARR的最佳切點(diǎn)為82.00nmol/[μg/(L·h)]，敏感性為84.54%，特異性為87.12%；立位ARR的最佳切點(diǎn)為25.41(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即703.80(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性為88.66%，特異性為90.91%；臥位ARR的最佳切點(diǎn)為78.07(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即2162.5(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性為83.51%，特異性為86.36%；立位UARR＞14.50nmol/[μg/(L·h)]時(shí)篩查價(jià)值最高(表3)。

2.6 不同體位UARR及ARR篩查特醛癥的ROC曲線分析 根據(jù)臥、立位UARR及ARR繪制ROC曲線。四者之間AUC相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，圖3)。

表3 不同體位UARR、ARR對(duì)醛固酮瘤的篩查價(jià)值Tab.3 Significance of different postures UARR and ARR in screening aldosteronoma

圖3 不同體位UARR及ARR篩查特醛癥的ROC曲線比較Fig.3 ROC curves of different postures UARR and ARR in screening idiopathic aldosteronism

3 討 論

原醛癥是繼發(fā)性高血壓的最常見原因[15]。以往認(rèn)為原醛癥僅占高血壓患者的0.5%～2.0%，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，其發(fā)生率逐漸增加，尤其在難治性高血壓患者中，原醛癥的發(fā)生率可達(dá)17%～23%[16]。原醛癥還與睡眠呼吸暫停、代謝綜合征及糖尿病等多種疾病相關(guān)[17]。因此，在高血壓患者中篩查原醛癥具有重要意義。

ARR成為原醛癥的篩查指標(biāo)是由于其相對(duì)的穩(wěn)定性。雖然ARR較單獨(dú)使用血鉀或PAC(敏感性較低)、PRA(特異性較低)更具優(yōu)勢(shì)[9]；然而ARR受較多因素影響如內(nèi)源性因素包括血漿ACTH節(jié)律、心理或生理方面的壓力[18]及外源性因素包括體位、鈉鹽攝入、血鉀濃度以及藥物等[7]。因此，指南推薦使用ARR進(jìn)行篩查時(shí)要嚴(yán)格控制體位、藥物及抽血時(shí)間等影響因素，同時(shí)指出ARR僅用于篩查，如果初始結(jié)果不確定或難以解釋時(shí)需要重復(fù)ARR檢測(cè)[9]。為了提高原醛癥的篩查效率，有學(xué)者建議ARR結(jié)合血漿醛固酮水平[9]或使用開搏通抑制后2h ARR等作為觀察指標(biāo)[19]。24h尿醛固酮可避免因體位變化、晝夜節(jié)律及檢測(cè)時(shí)間導(dǎo)致的變異，且較血漿醛固酮更為穩(wěn)定，因此，UARR近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。然而，關(guān)于UARR在原醛癥中的篩查價(jià)值目前國(guó)內(nèi)外研究較少，且結(jié)論不一。Bernini等[12]首次報(bào)道使用UARR作為原醛癥篩查指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)選擇最佳切點(diǎn)為60μg/[μg/(L·h)]，即168nmol/[μg/(L·h)]時(shí)，敏感性可達(dá)92%，特異性可達(dá)84%，準(zhǔn)確性為88%，但其篩查價(jià)值仍不及ARR。國(guó)內(nèi)鄞國(guó)書等[13]則發(fā)現(xiàn)24h尿醛固酮、24h尿醛固酮/立位PRA(立位UARR)及24h尿醛固酮/臥位PRA(臥位UARR)對(duì)原醛癥均有較好的診斷價(jià)值。曾偉芳[11]等研究則顯示立位UARR的篩查價(jià)值高于ARR，其最佳切點(diǎn)為7.95μg/[μg/(L·h)]，即22nmol/[μg/(L·h)]，敏感性為94.2%，特異性為88.9%。上述研究結(jié)論及UARR切點(diǎn)存在差異的主要原因可能為研究對(duì)象的不同(各研究中大部分原醛癥患者為臨床診斷，診斷本身可能存在一定的誤診或漏診率)；此外，各實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的差異也是一個(gè)重要原因。因此，除嚴(yán)格控制藥物洗脫期及標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)流程外，各實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)該制定適合本地區(qū)本人群、本實(shí)驗(yàn)室的特異性篩查切點(diǎn)。

本研究在嚴(yán)格控制藥物、鈉鹽攝入、血鉀水平的前提下，回顧性分析了123例原醛癥及155例EH患者的臨床資料，其中大部分(79%)為醛固酮瘤患者，醛固酮瘤診斷的確定是根據(jù)術(shù)后血鉀、血壓完全恢復(fù)或降壓藥物可良好控制，較特醛癥的診斷更為可靠。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在原醛癥的篩查中，立位UARR的AUC明顯大于臥位UARR、立位ARR及臥位ARR的AUC，提示立位UARR在原醛癥中的篩查價(jià)值最高。其最佳切點(diǎn)為14.20nmol/[μg/(L·h)]，敏感性為91.87%，特異性為88.64%，約登指數(shù)為80.51%，以傳統(tǒng)的立位ARR篩查原醛癥時(shí)，最佳切點(diǎn)為25.41(ng/dl)/[μg/(L·h)]，即703.80(pmol/L)/[μg/(L·h)]，敏感性為85.88%，特異性為90.91%，約登指數(shù)為77.90%，可見立位UARR的篩查價(jià)值高于立位ARR。同時(shí)，考慮到本研究中醛固酮瘤的納入標(biāo)準(zhǔn)更加可靠，以醛固酮瘤患者為研究對(duì)象時(shí)，也得出立位UARR在醛固酮瘤患者中的篩查價(jià)值最高的結(jié)論。而在特醛癥的篩查中，立位UARR與其他指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是特醛癥患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較醛固酮瘤患者不典型或反應(yīng)輕，且本研究中特醛癥患者例數(shù)相對(duì)較少。

總之，立位UARR不僅篩查價(jià)值高于傳統(tǒng)篩查指標(biāo)立位ARR，同時(shí)不受節(jié)律等因素的影響，可能是較立位ARR更有效的原醛癥或醛固酮瘤的篩查指標(biāo)，關(guān)于UARR在特醛癥患者中的篩查價(jià)值，有待于進(jìn)一步的研究。