Madelung病-1型的臨床表現(xiàn)及診治體會：1例報道并文獻復(fù)習(xí)

殷茜，嚴江濤，韓夏，段武，劉瑾文，吳毅平，李建軍，劉喆隆

Madelung病(Madelung's disease)，又稱為多發(fā)對稱性脂肪堆積癥(multiple symmetric lipomatosis，MSL)，主要臨床表現(xiàn)為頸部、肩部、上肢及背部上段皮下脂肪包塊。Madelung病在國內(nèi)外均較為罕見，全球目前報道僅數(shù)百例，臨床上容易被誤診為肥胖癥、甲亢、庫欣病、淋巴瘤、血管纖維瘤等疾病。為加強對本病的認識，現(xiàn)將我們診治的1例Madelung病患者資料報告如下，并對文獻進行復(fù)習(xí)。

1 病例介紹

1.1 病史 患者，男，54歲，退休工人。因“頸部彌漫性腫大5年余，加重3個月”入院。2012年患者無明顯誘因出現(xiàn)頸部增粗，逐漸累及面部、肩部，當(dāng)時無吞咽困難、呼吸不暢等。2017年3月開始自感轉(zhuǎn)頭稍受限，無疼痛、發(fā)熱等其他不適。2017年6月16日來我院就診。2017年7月4日以“頸部巨大腫物”收入甲乳外科。起病以來，患者精神、食欲尚可，體力、體重?zé)o明顯變化，家人訴夜間有鼾癥，但無憋醒，二便如常。既往史：否認肝炎、結(jié)核等；否認甲亢或甲減病史；2012年4月，患者于宜都市第二人民醫(yī)院因甲狀腺瘤行左側(cè)甲狀腺次全切除手術(shù)。否認食物、藥物過敏史。個人史：飲酒30余年，每日飲白酒量約500ml。家族史：否認遺傳病史，家族成員中無頸部腫大類似病患。

1.2 入院體檢 體溫(T)36.2℃，脈搏(P)68次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP) 150/90mmHg。體型偏胖，營養(yǎng)良好，自動體位，皮膚黏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，咽部雙側(cè)扁桃體無腫大，頸軟，發(fā)音可，雙側(cè)頸部可見巨大腫物，最大徑約15cm，雙側(cè)鎖骨上亦可見對稱性腫物，最大徑約12cm，均觸之較柔軟，表面光滑，可輕度推動，但不隨吞咽動作上下活動，無壓痛(圖1A)，雙側(cè)甲狀腺及氣管觸診均不理想。

1.3 輔助檢查 入院血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)均正常。肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血尿酸均正常。乙肝、丙肝、梅毒及HIV抗體均(-)。動脈血氣：pH 7.372，氧飽和度97%，PO2105mmHg，PCO244.4mmHg。氨基末端腦鈉肽前體85pg/ml(＜89.3pg/ml)。甲狀腺功能及抗體：游離T3、T4及促甲狀腺激素(TSH)均正常。靜脈空腹血糖：4.21mmol/L；糖化血紅蛋白：5.1%(4%～6%)。性激素全套：泌乳素16.9ng/ml(2.64～13.13ng/ml)，雌二醇 111pg/ml (≤47pg/ml)，睪酮5.79ng/ml(1.75～7.81 ng/ml)，孕酮0.44ng/ml(0.14～2.06ng/ml)，促卵泡刺激素(FSH) 7.85mU/ml(1.27～19.26mU/ml)，促黃體生成素(LH) 5.92mU/ml(1.24～8.62mU/ml)。

1.4 影像學(xué)及其他檢查 門診頸部超聲示：頸部皮下組織增厚。MRI增強示：雙側(cè)面部、頸部、上胸部及肩部彌漫性脂肪堆積，累及雙側(cè)腮腺、咽旁間隙及喉咽周圍，考慮Madelung病1型(圖1B)。頸部CT平掃示：頸椎及上段胸椎稍左側(cè)彎，頸椎退行性變，C7椎體后緣局限性稍低密度灶，考慮局限性骨質(zhì)疏松可能。垂體MRI平掃：腺垂體偏右側(cè)近蝶鞍底處稍長T1信號，微腺瘤可能。肺功能：基本正常。心臟彩超：未見異常。心電圖：左前分支傳導(dǎo)阻滯。心肌酶譜及肌鈣蛋白：正常。頸部包塊活檢示：成熟脂肪，略呈小葉結(jié)構(gòu)(圖1C)。

1.5 診斷及治療 本病例考慮Madelung病1型。2017年7月13日經(jīng)全院大會診后轉(zhuǎn)整形外科，7月18日于全麻下行包塊切除術(shù)，在全麻插管下取右側(cè)頸部弧形切口，保留頸部重要血管、神經(jīng)及肌肉，沿頸部分區(qū)，清掃頸部間隙內(nèi)脂肪組織。手術(shù)方式類似改良頸清掃術(shù)，但范圍較大，包括斜方肌后部、鎖骨下方、下頜骨表面的脂肪，術(shù)中發(fā)現(xiàn)脂肪組織彌漫性增生且血供豐富，只能采用分塊切除的方法切除大部分脂肪(圖1D)，椎前筋膜后方也有大量脂肪增生，予以保留。術(shù)后創(chuàng)面引流量較多，給予持續(xù)負壓引流和頸部加壓包扎，2周后皮瓣愈合，拆線后外用瘢痕貼(圖1E)。病理檢查結(jié)果示大量無包膜脂肪組織。

圖1 1例Madelung病患者臨床資料Fig.1 Clinical characteristics of patient with Madelung's disease

1.6 隨訪 術(shù)后6個月隨訪，患者手術(shù)切口愈合良好，頸部未見新發(fā)包塊，目前繼續(xù)定期隨訪。

2 文獻檢索及復(fù)習(xí)

在PubMed文獻數(shù)據(jù)庫中以“Madelung's disease”、“Multiple symmetric lipomatosis”為關(guān)鍵詞檢索到英文文獻19篇并獲取全文，包括89例患者，男84例(94.3%)，女5例(5.7%)。

在17篇個案報道文獻[1-17]中，共有病例20例，男17例，女3例；中位年齡51.3(36～71)歲。按國別統(tǒng)計：西班牙4例，希臘2例，意大利1例，法國1例，波蘭1例，波黑1例，美國5例，巴西2例，中國2例，印度1例。病程中位數(shù)為8.7(3～24)年。就診主訴：發(fā)現(xiàn)頸項部無痛性包塊者10例，乳房肥大者3例，耳后腫塊1例，下頜下腫塊1例，上臂腫塊1例，舌部肥大1例，呼吸困難1例，其他2例。由于病變進展緩慢，且并無疼痛癥狀，故平均病程達數(shù)年之久。首診科室：除3例原文中未說明外，其余分別為頭頸頜面外科6例，普通內(nèi)科3例，內(nèi)分泌科3例，急診內(nèi)科2例，神經(jīng)內(nèi)科1例，此外，還有2例因發(fā)現(xiàn)猝死，送醫(yī)學(xué)病理中心行尸檢后確診為Madelung病。伴隨癥狀：出現(xiàn)頸部壓迫、氣喘、打鼾或睡眠呼吸暫停5例，出現(xiàn)四肢麻木等壓迫癥狀2例。體格檢查多見頸項部、肩背部、四肢近端對稱性腫塊(18例)，少數(shù)報道單側(cè)病變(2例)。大小從數(shù)厘米至數(shù)十厘米不等。實驗室檢查：5例出現(xiàn)肝功能輕、中度異常，主要以天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高為主。還有4例出現(xiàn)高甘油三酯血癥，2例合并高血壓病。大多數(shù)有長期大量飲酒病史。明確記載長期大量飲酒史14例(70%)，無飲酒史3例，無記載者3例。CT為主要檢查手段，行CT檢查者14例，行MRI檢查者7例，行超聲檢查者3例。手術(shù)切除為主要治療方法，8例進行了手術(shù)，其中6例切除，2例吸脂整形。手術(shù)后有6例隨訪，隨訪中位時間3.6(1～10)年，有1例復(fù)發(fā)，均無惡變報道。

西班牙Brea-Garcia等[18]報道了系列病例，共22例，均為男性，平均年齡42.8(28～58)歲。包塊部位：18例頸前包塊，17例頸后包塊(其中11例同時合并頸前包塊)，上臂9例，腹部9例，骨盆3例，大腿1例。21例酗酒，合并肝病59.1%(13例)，其中5例肝硬化，8例脂肪肝。77.3%(17例)吸煙，高脂血癥40.9%(9例)：其中8例高膽固醇血癥，4例高甘油三酯血癥，1例血高密度脂蛋白偏低。高尿酸血癥2例(13.6%)，痛風(fēng)1例(4.5%)。22.7%(5例)合并高血壓，另有22.7%(5例)合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)，但無肺部腫瘤報道。甲狀腺功能減退癥9.1%(2例)，糖耐量異常1例，2型糖尿病1例。下肢多神經(jīng)病1例，40.9%(9例)有肥胖(BMI＞30)。男性乳房女性化(脂肪性乳房發(fā)育癥)6例(27.3%)。1例因頸前脂肪導(dǎo)致呼吸道和食管壓迫癥狀，均接受手術(shù)治療，手術(shù)后復(fù)發(fā)率為63.89%。

另外，葡萄牙Ramos等[19]報道了47例系列病例，其中，男45例、女2例。45例酗酒，8例肝功能(天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)受損，6例合并高血脂，4例合并糖尿病，1例合并HIV感染。均為無痛包塊伴活動受限，頸部35例，腹部5例，上臂5例，恥骨上5例，胸部3例，男子女性型乳房2例，45例行皮下脂肪切除術(shù)，2例行吸脂術(shù)，均無惡性變。

3 討 論

Madelung病于1846年由Brode首次報道，后由Madelung描述總結(jié)了35例病例，并正式命名為Madelung病。此病還有諸多稱謂，如多發(fā)性對稱性脂肪堆積癥(multiple symmetric lipomatosis，MSL)、良性對稱性脂肪過多癥(benign symmetric lipomatosis，BSL)、Launois-Bensaude病、對稱性腺樣脂肪過多癥(symmetrical adenolipomatosis)、良性對稱性脂肪過多癥(benign symmetrical lipomatosis)、彌漫性對稱性脂肪瘤病(lipoma diffusa symmetrica)、單純性無痛性脂肪過多癥(lipomatosis simplex indolens)等[20]。Madelung病發(fā)病罕見，病例報道多來自意大利、西班牙和法國，提示可能在地中海地區(qū)發(fā)病率相對偏高。文獻報道意大利發(fā)病率為1:25 000，年齡30～60歲，性別差異明顯，男女比例為15～30:1[1,11]。

Madelung病臨床表現(xiàn)為體表外形的特殊改變，因大量脂肪組織彌散性、對稱性堆積在頭頸部、枕部、肩部、背部和胸部所致，并可沿頸部肌肉間隙向深部延續(xù)，彌漫分布[9]。堆積的脂肪組織可引起頸部活動受限，逐漸推擠周圍組織器官，如壓迫氣管引起阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，影響正常呼吸；壓迫食管影響吞咽；壓迫神經(jīng)引起神經(jīng)功能障礙。聲音嘶啞或發(fā)音障礙既可能是因為喉部聲帶直接受壓、也可能是喉返神經(jīng)受累所致。此外，還有本病直接侵犯舌部的病例報道[7]。Madelung病可合并多個內(nèi)科疾病，如糖尿病、酒精性肝病、甲亢、慢性貧血、高血壓及多神經(jīng)病變等[21-22]。多神經(jīng)病變可在Madelung病數(shù)年后并發(fā)，臨床表現(xiàn)有感覺、運動以及自主神經(jīng)受累，組織學(xué)改變?yōu)檫M行性神經(jīng)軸索萎縮，而酒精性神經(jīng)病變的組織學(xué)特征是神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘，而且在非酗酒的患者中也可發(fā)現(xiàn)軸索的萎縮，因此此病不能完全用酒精性損害解釋[23]。

根據(jù)病變的解剖部位Madelung病可分為3型[17]：1型(Madelung disease)，主要累及頸項背部，導(dǎo)致“馬項圈”樣或“水牛背”外貌，患者多有酗酒史；2型(Launois-Bensaude syndrome，LBS)，無酗酒，主要累及肩部上臂、胸部(亦可見于腹部或背部)，所謂“假性運動員體型”；3型(gynecoid，女性化型)：可有男性乳房女性化、或累及腰部、骨盆。目前文獻報道多以1型為多。

Madelung病病因目前不明，大多數(shù)病例為散發(fā)而非家族性，因此可能為基因后天變異所致。由于本病的發(fā)病部位多為棕色脂肪的主要分布區(qū)，而且細胞培養(yǎng)及電鏡檢查超微結(jié)構(gòu)分析也證實病變組織主要為棕色脂肪細胞。所以常認為此病是一種起源于棕色脂肪的類腫瘤樣病變。病變組織表達解偶聯(lián)蛋白(UCP，uncoupling protein)1、2，這是棕色脂肪的特異表達蛋白。棕色脂肪細胞內(nèi)含有豐富的線粒體，長期酗酒等因素可使線粒體中某些與脂肪代謝有關(guān)的大分子發(fā)生基因突變，造成脂肪分解代謝障礙，由于脂蛋白脂酶活性下降，導(dǎo)致腎上腺素刺激的脂肪溶解過程減少[2,4,12]，線粒體DNA突變[2,19]，棕色脂肪細胞對稱性的去神經(jīng)支配，導(dǎo)致脂肪組織肥大[2]，脂肪細胞呈瘤樣增生。此病還可能與脂肪代謝相關(guān)因素變化有關(guān)，如高血壓、高胰島素水平及甲狀腺功能紊亂、高尿酸血癥、血肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高等。

Madelung病應(yīng)根據(jù)體檢、病變部位、脂肪組織的分布特點、患者年齡和性別以及有無酗酒史等進行綜合性診斷。有文獻報道此病有中/重度飲酒史者高達88%[24]。診斷要點強調(diào)病變?yōu)閺浡?、對稱性、無痛、不可逆的脂肪沉積。因為脂肪組織對頸部的壓迫，可能發(fā)生吞咽困難、吞咽痛或聲音嘶啞。而有部分患者因為呼吸困難或吞咽障礙就醫(yī)。CT和MRI等影像學(xué)檢查能鑒別病變中的脂肪成分，對本病的診斷非常有價值，而有經(jīng)驗的影像學(xué)專家可以評估脂肪組織的彌散程度、氣管壓迫情況、脂肪組織內(nèi)有無血管組織、并判斷有無惡變，因此對于制定手術(shù)等治療方案是非常重要的[11,14]；而超聲檢查對于頸背部等表淺部位病變有一定的診斷作用，但不能判明病變與縱隔臟器的相互關(guān)系，因此對于術(shù)前方案參考價值有限[10]。組織細針穿刺活檢有助于診斷。需要與肥胖癥、Cushing綜合征、淋巴瘤、唾液腺疾病、水囊瘤、甲狀腺腫、氣管裂囊腫、血管脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、多發(fā)性脂肪瘤病等鑒別[5,10]，此外，在HIV接受蛋白酶抑制劑類藥物治療的患者中，還要和藥物導(dǎo)致的高甘油三酯、皮下脂肪沉積癥相鑒別[25]。

手術(shù)為Madelung病首選治療方法，目的是改善局部畸形和功能障礙[1,24]。由于Madelung病可能導(dǎo)致氣道阻塞，需要進行手術(shù)治療[2,26]；此外為解除患者外貌畸形，改善患者心理狀態(tài)，也應(yīng)進行手術(shù)。切除脂肪為首選，病變體積小者可考慮吸脂手術(shù)。因為本病的復(fù)發(fā)率高，所以外科手術(shù)只是一種姑息治療；而且病變脂肪沒有包膜，和正常組織之間沒有分隔，因此不宜過于強調(diào)手術(shù)的徹底性，避免損傷頸部重要的血管神經(jīng)。有文獻報道有患者罹患多個部位達1000個脂肪瘤病變，直徑1～20cm，因此有些病例需要分期多次手術(shù)[10]。某些藥物，如β2激動劑沙丁胺醇(12mg/d)可能延緩病情進展，其機制是促進脂肪分解；卡巴咪嗪可用于Madelung病并發(fā)的神經(jīng)病變。此外，還應(yīng)進行生活方式干預(yù)，長期酗酒的患者應(yīng)戒酒。

Madelung病發(fā)生惡變者非常罕見，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達60%，手術(shù)后數(shù)月至數(shù)年后可能復(fù)發(fā)，既可在原位、也可在其他部位[8,18]。因此術(shù)后定期隨訪十分必要。此外，還應(yīng)注意Madelung患者可罹患多神經(jīng)病變，因為上氣道受增生脂肪壓迫，且自主神經(jīng)張力異常，常發(fā)生夜間睡眠呼吸驟停，如不及時行手術(shù)治療，可能導(dǎo)致猝死[13]。