卡托普利抑制試驗(yàn)中原醛癥最佳診斷指標(biāo)的探討

趙玲，王琳，宋燁瓊，朱杰，賈曉蒙，臧麗，楊國(guó)慶，谷偉軍，杜錦，王先令，郭清華，呂朝暉，巴建明，竇京濤，母義明

2016年，中國(guó)[1]和美國(guó)[2]內(nèi)分泌學(xué)會(huì)均推薦卡托普利抑制試驗(yàn)(captopril challenge test，CCT)作為原發(fā)性醛固酮增多癥(PA，簡(jiǎn)稱原醛癥)的確診試驗(yàn)之一，認(rèn)為抑制后正常人的血漿醛固酮水平下降大于30%，而原醛癥患者不受抑制，且腎素活性(plasma renin activity，PRA)仍處于抑制狀態(tài)。此外，美國(guó)指南在結(jié)果解讀中進(jìn)一步指出，CCT后不同亞型包括醛固酮瘤(aldosterone producing adenoma，APA)及特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic aldosteronism，IHA)之間醛固酮的反應(yīng)可能存在差異，即僅在IHA中少數(shù)患者可見一定程度抑制。然而，目前國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)均建議在具有原醛癥高危因素的高血壓人群中篩查和診斷原醛癥[3]，而結(jié)果判斷及解讀中卻缺乏原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)患者醛固酮水平變化的數(shù)據(jù)。迄今為止，為數(shù)不多且來自國(guó)內(nèi)的研究顯示EH患者在卡托普利抑制后醛固酮下降率為2.0%～10.6%[4-7]，原醛癥患者的抑制率亦與之相當(dāng)，即現(xiàn)有證據(jù)表明CCT后醛固酮抑制率不能區(qū)分原醛癥和EH。本研究分析2014年1月－2016年3月在解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的222例高血壓患者的CCT結(jié)果，探討不同評(píng)價(jià)指標(biāo)在原醛癥診斷中的最佳切點(diǎn)及價(jià)值，旨在為臨床醫(yī)師更好、更全面理解CCT的臨床意義提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月－2016年3月解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的375例高血壓患者的臨床資料。原醛癥納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓伴或不伴持續(xù)性低血鉀；②基礎(chǔ)腎素活性受抑制且不受體位激發(fā)，基礎(chǔ)醛固酮水平至少位于正常范圍上1/2；③至少一項(xiàng)確診試驗(yàn)支持原醛癥的診斷(包括鹽水輸注試驗(yàn)及開博通試驗(yàn))；④醛固酮瘤患者為影像學(xué)提示單側(cè)腎上腺占位，術(shù)后病理證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)腺瘤；⑤特發(fā)性醛固酮增多癥患者為影像學(xué)提示雙側(cè)腎上腺增生，口服醛固酮受體拮抗劑治療有效；⑥排除未行開博通試驗(yàn)者。最終納入APA 90例，IHA 44例。EH入選標(biāo)準(zhǔn)：①同期收治于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科的高血壓患者；②平靜狀態(tài)下于不同時(shí)間點(diǎn)規(guī)范測(cè)量3次血壓，血壓值均≥140/90mmHg；③除外由腎功能不全、內(nèi)分泌疾病、大血管病變、藥源性因素等引起的繼發(fā)性高血壓患者，可伴或不伴低血鉀；④排除未行開博通試驗(yàn)者。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，最終納入EH患者88例。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者于檢查前停用醛固酮受體拮抗劑、保鉀利尿劑、排鉀利尿劑及甘草提煉物4周，停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、中樞α2受體阻滯劑及非甾體類抗炎藥至少2周，若血壓難以控制，可使用α受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑控制血壓。低血鉀患者需口服補(bǔ)鉀至正常后再行檢查。50mg卡托普利(開博通)試驗(yàn)：坐位或站立位至少1h后，口服開博通50mg(中美上海施貴寶制藥有限公司)，服藥后維持坐位1或2h；服藥前及服藥后1或2h取血，測(cè)定血漿腎素活性、醛固酮和皮質(zhì)醇。

1.3 血漿腎素活性和醛固酮水平測(cè)定 按照計(jì)算公式計(jì)算CCT后醛固酮抑制率及CCT后腎素上升率。公式如下：CCT后醛固酮抑制率=[醛固酮服藥前－醛固酮服藥后]/醛固酮服藥前×100%，CCT后腎素上升率=[PRA服藥后－PRA服藥前]/PRA服藥前×100%。計(jì)算服用卡托普利后血漿醛固酮/腎素活性比值(ARR)。采用放射免疫測(cè)定法(試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所)測(cè)定血漿腎素活性和醛固酮水平，批內(nèi)及批外變異系數(shù)分別小于10%及15%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析CCT后醛固酮抑制率、醛固酮絕對(duì)值和ARR對(duì)原醛癥的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同類型高血壓患者的一般資料 三組患者年齡、體重指數(shù)、血鉀和血鈉水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，組間性別構(gòu)成、高血壓家族史和血壓水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與IHA組(53.4±8.9歲)比較，EH組(47.0±14.3歲，P＜0.05)和APA組(45.8±10.5歲，P＜0.01)年齡更小，但APA組和EH組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組在性別構(gòu)成上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)HA組男性較APA組更多見(P＜0.05)；A PA組體重指數(shù)(25.3±3.1)明顯小于EH組(26.6±3.8，P＜0.01)和IHA組(27.7±3.6，P＜0.01)；APA組與IHA組血鉀均低于正常，但APA組與IHA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組血鈉均在正常范圍，但APA組明顯高于IHA組和EH組(P＜0.05)，而IHA組明顯低于EH組(P＜0.05，表1)。

2.2 CCT前后醛固酮水平及腎素活性

表1 三組患者一般臨床特點(diǎn)比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics in 3 groups of patients

2.2.1 CCT前 APA組血漿醛固酮水平明顯高于EH組[522.5poml/L(429.0，691.3)vs.465.8poml/L(362.6，567.6)，P＜0.01]，EH和IHA兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PA組(APA組和IHA組)腎素活性處于抑制狀態(tài)，APA組、IHA組和EH組分別為0.2(0.05，0.4)、0.2(0.1，0.4)和1.9(0.6，4.1)；PA組ARR明顯高于EH組，APA組、IHA組和EH組分別為82.2(34.9，150.8)、119.8(48.5，189.9)和9.3(0，24.1)。原醛癥中APA和IHA兩組間血漿醛固酮水平、腎素活性及ARR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2.2 CCT后 PA組醛固酮水平明顯高于EH組(P＜0.01)，APA組醛固酮抑制率[0.3%(–10%，10%)]明顯低于EH組[4.0%(–6%，15%)，(P＜0.01)]，而IHA組[0.7%(–10%，14%)]則明顯高于EH組(P＜0.05)。PA組的醛固酮抑制率明顯低于EH組(P＜0.01)。PA組腎素活性較試驗(yàn)前無明顯激發(fā)，腎素活性上升率明顯低于EH組(P＜0.05)，APA組、IHA組和EH組分別為0(0，1)、0.25(0，1)和0.97(0.23，2.27)，APA與IHA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PA組ARR明顯高于EH組(P＜0.01)，APA組、IHA組和EH組分別為78.7(27.4，227.5)、62.7(27.1，153.5)和3.8(1.8，11.9)，APA與IHA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原醛癥APA與IHA組間在血漿醛固酮水平、腎素活性、醛固酮抑制率、腎素活性上升率及抑制后ARR等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 三組卡托普利抑制試驗(yàn)前后的醛固酮濃度及腎素活性比較Tab.2 Comparison of plasma aldosterone concentrations and rennin activity before and after CCT among 3 groups

2.3 CCT后醛固酮絕對(duì)值、醛固酮抑制率、腎素活性上升率、腎素活性上升率聯(lián)合醛固酮抑制率和ARR對(duì)原醛癥的診斷價(jià)值 CCT后三組醛固酮絕對(duì)值、醛固酮抑制率、腎素活性上升率及ARR均有不同程度的重疊(圖1－4)，提示任何單一指標(biāo)的診斷價(jià)值都存在局限性。以醛固酮絕對(duì)值、醛固酮抑制率、腎素活性上升率、腎素活性上升率聯(lián)合醛固酮抑制率和ARR為檢測(cè)變量，以是否PA為狀態(tài)變量，定狀態(tài)變量值為1，建立ROC曲線。結(jié)果顯示，CCT后醛固酮絕對(duì)值、醛固酮抑制率、腎素活性上升率、腎素活性上升率聯(lián)合醛固酮抑制率和ARR的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.703、0.575、0.318、0.616和0.901(表3、圖5)。取曲線最左上方的點(diǎn)即敏感度和特異度之和最大為最佳診斷切點(diǎn)，結(jié)果顯示CCT后醛固酮絕對(duì)值、醛固酮抑制率、腎素活性上升率、腎素活性上升率聯(lián)合醛固酮抑制率和ARR的臨界值分別為417.2、2.9、–0.44、0.53和22.7[PAC單位采用ng/dl，1pmol/L=27.7ng/dl；PRA單位為μg/(L·h)]，敏感度分別為81.7%、10.1%、95.5%、62.4%和81.7%，特異度分別為51.1%、97.8%、7.8%、60.4%和87.7%(表4)。

圖1 卡托普利試驗(yàn)后三組患者醛固酮濃度散點(diǎn)圖Fig.1 The scatter diagram showing post-PAC in patients with EH, APA and IHA

圖2 卡托普利試驗(yàn)后三組患者醛固酮抑制率散點(diǎn)圖Fig.2 The scatter diagram showing PAC SP-CCT in patients with EH, APA and IHA

圖3 卡托普利試驗(yàn)后三組患者腎素活性上升率散點(diǎn)圖Fig.3 The scatter diagram showing PRA IP-CCT in patients with EH, APA and IHA

圖4 卡托普利試驗(yàn)后三組患者血漿醛固酮/腎素活性比值散點(diǎn)圖Fig.4 The scatter diagram showing Post-ARR in patients with EH, APA and IHA

表3 診斷原發(fā)性醛固酮增多癥時(shí)CCT不同判斷標(biāo)準(zhǔn)的曲線下面積Tab.3 The area under the ROC curve of different judgements in CCT for PA

圖5 卡托普利試驗(yàn)后不同判定指標(biāo)診斷PA的ROC曲線Fig.5 ROC cures of different judgements in CCT for PA diagnosis

表4 CCT后不同判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原醛癥的診斷敏感性和特異性Tab.4 Diagnostic accuracy of different judgements in CCT for PA

3 討 論

CCT因具有不增加體液容量負(fù)荷及心臟負(fù)擔(dān)、不導(dǎo)致血壓明顯波動(dòng)、結(jié)果不受鹽攝入水平影響、操作簡(jiǎn)單及時(shí)間和花費(fèi)更少等特點(diǎn)，已成為國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中廣泛使用的原醛癥確診試驗(yàn)之一。然而，目前國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)關(guān)于CCT后原醛癥的判定標(biāo)準(zhǔn)并不明確，臨床實(shí)踐中甚至還存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)，即將CCT后醛固酮抑制率不足30%作為診斷原醛癥的判定標(biāo)準(zhǔn)。

事實(shí)上，中國(guó)專家共識(shí)及美國(guó)指南僅明確指出了CCT正常人的判斷標(biāo)準(zhǔn)即醛固酮水平下降大于30%，原醛癥患者只是表述為仍處于不受抑制狀態(tài)。指南不僅沒有就“不受抑制狀態(tài)”進(jìn)一步解讀，更沒有提及EH可否被抑制以及受抑制程度。因此，解讀CCT結(jié)果尤其是鑒別原醛癥和EH時(shí)可能面臨困境。關(guān)于EH患者服藥后醛固酮下降情況，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院報(bào)道抑制率為2%～10%，原醛癥與之相當(dāng)，為0.8%～17.4%[4-7]。本研究發(fā)現(xiàn)EH、APA和IHA患者CCT后醛固酮抑制率分別為4.0%、0.3%和0.7%，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果相似。應(yīng)用ROC曲線確定其最佳診斷切點(diǎn)為2.9%，敏感性和特異性分別為10.1%和97.8%。針對(duì)正常人群CCT后醛固酮抑制率的研究國(guó)內(nèi)報(bào)道少見，李巖巖等[6]發(fā)現(xiàn)醛固酮抑制率為47.7%。Song等[8]報(bào)道有25%(5/20)的正常人醛固酮抑制率小于30%，并指出如把CCT后醛固酮抑制率30%作為切點(diǎn)，可能導(dǎo)致部分高血壓患者被誤診。因此，根據(jù)本研究和國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果可以得出以下結(jié)論：首先，CCT后EH患者醛固酮抑制率遠(yuǎn)低于30%，臨床上僅憑醛固酮抑制率難以鑒別低腎素性高血壓和原醛癥；其次，CCT后正常人群醛固酮下降率大于30%，并不意味著低于30%可以作為原醛癥的診斷切點(diǎn)；第三，解讀CCT結(jié)果時(shí)，須結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)如是否為原醛癥高危人群，這樣有助于低腎素性高血壓和原醛癥的鑒別。

在臨床實(shí)踐中，有人采用CCT后醛固酮絕對(duì)值作為原醛癥的診斷指標(biāo)，其中日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南推薦將CCT后醛固酮＞408pmol/L作為確診標(biāo)準(zhǔn)[9]。早在1983年，Lyons等[10]首次應(yīng)用25mg卡托普利進(jìn)行原醛癥診斷研究，以服藥后2h血漿醛固酮水平大于416pmol/L為切點(diǎn)，其診斷敏感性和特異性分別為91.7%和100%。此后，有關(guān)CCT后醛固酮切點(diǎn)的研究越來越多，總體上各實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及診斷效率不盡一致。Rossi等[11]將卡托普利后醛固酮切點(diǎn)定為385.0pmol/L，李巖巖等[6]報(bào)道中國(guó)西南人群的切點(diǎn)值為454.2pmol/L，其敏感性分別為69.6%和82.9%，特異性分別為74.0%和94.3%。本研究顯示以CCT后血漿醛固酮大于417.2pmol/L為診斷切點(diǎn)，敏感性為81.7%，特異性為51.1%，與上述國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相似。

關(guān)于CCT的臨床應(yīng)用價(jià)值，國(guó)內(nèi)外還有研究評(píng)估了CCT后ARR的診斷效率。目前，國(guó)外研究顯示CCT后ARR最佳切點(diǎn)為20～35，敏感性59.0%～79.2%，特異性82.8%～91.0%[12-15]。然而，Westerdahl等[16]發(fā)現(xiàn)CCT(25mg)后ARR的診斷價(jià)值并不優(yōu)于基礎(chǔ)ARR，還認(rèn)為該試驗(yàn)不適宜作為原醛癥的確診試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)研究則顯示最佳切點(diǎn)普遍高于國(guó)外，波動(dòng)在30.0～42.2，敏感性76.7%～88.7%，特異性84.8%～99.0%，均認(rèn)為CCT后ARR可有效用于原醛癥的診斷[5,7,17]。此外，日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南則明確推薦CCT后ARR＞200[PAC單位采用pg/ml，PRA單位采用ng/(ml·h)]作為原醛癥的確診指標(biāo)[9]。本研究顯示CCT后ARR最佳切點(diǎn)為22.7，敏感性為81.7%，特異性為87.7%。盡管診斷切點(diǎn)低于國(guó)內(nèi)其他研究，但敏感性和特異性與國(guó)內(nèi)外其他研究一致。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，CCT后高血壓患者醛固酮抑制率遠(yuǎn)低于30%，僅憑醛固酮抑制率難以鑒別低腎素性高血壓和原醛癥；CCT后不同判斷指標(biāo)對(duì)原醛癥的診斷價(jià)值存在較大差異，CCT后ARR優(yōu)于醛固酮絕對(duì)值、腎素上升率聯(lián)合醛固酮抑制率、醛固酮抑制率和腎素上升率等指標(biāo)。解讀CCT結(jié)果時(shí)不僅要結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)(是否為原醛癥高危人群及立位ARR提示原醛癥)，還要考慮不同實(shí)驗(yàn)室因檢測(cè)方法、樣本量大小、入組標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象種族和地域等不同而導(dǎo)致的差異。