吉西他濱與羥基喜樹堿對非肌層浸潤性膀胱癌灌注化療效果的回顧分析

董自強 胡敬祖 易明 王浩瀚 陳歡 張勇 肖建華

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居全身惡性腫瘤第十一位，在中國男性中位居第六,每年發(fā)病約6.0萬例[1]。近年來，其總發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅著人類健康[2]。膀胱癌組織學類型主要有尿路上皮癌、鱗狀細胞癌和腺細胞癌及小細胞癌、混合型癌等少見類型。其中，尿路上皮癌占90%以上[3]，其治療方案的選擇及預后判定根據(jù)不同的組織學分級和分期而定。75%～85%初診膀胱癌患者為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除手術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)，輔助膀胱灌注化療和灌注免疫治療可降低復發(fā)率[4-5]。然而，膀胱灌注治療的藥物及方式尚缺乏統(tǒng)一標準，常用藥物有羥基喜樹堿(10～20 mg/次)、絲裂霉素(20～60 mg/次)、吡柔比星(30～50 mg/次)和吉西他濱(1 000～2 000 mg/次)等，不同灌注藥物作用機理及特點不一。本文對我院近3年來使用羥基喜樹堿和吉西他濱行膀胱灌注化療的情況做了分析總結(jié)，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

本研究選取2013年10月至2015年10月，因無痛性全程肉眼血尿、常規(guī)體檢提示膀胱占位性病變等原因于我院就診并行TURBT治療的膀胱尿路上皮癌患者共計219例，其中男159例，女60例，年齡28～87歲，平均(63.92±10.98)歲。入選標準：①TURBT術后病理診斷為尿路上皮癌；②原發(fā)膀胱尿路上皮癌；③所有患者及家屬均知情同意；④依從性好，能夠按計劃完成治療并接受復查。排除標準：①繼發(fā)膀胱尿路上皮癌；②合并腎盂或輸尿管等其他尿路上皮癌；③合并嚴重心、腦、肝、腎功能障礙不能接受計劃治療或復診者；④羥基喜樹堿或吉西他濱類藥物過敏患者。根據(jù)腫瘤組織學分級、病理分期及膀胱灌注治療方法的不同將上述所有患者分為低危即刻組、低危即刻+維持組、中危組及高危組。其中低危即刻組和低危即刻+維持組患者同時滿足腫瘤原發(fā)、單發(fā)、非浸潤性乳頭狀癌、低級別、腫瘤直徑<3 cm和非原位癌條件；高危組患者需符合如下條件：T1期(侵犯黏膜下結(jié)締組織)或高級別腫瘤或原位癌或同時滿足多發(fā)、復發(fā)及直徑>3 cm的NMIBC；中危組患者腫瘤組織未累及膀胱肌層，其組織分級介于低危和高危之間。

二、灌注方法

低危即刻組術后6 h內(nèi)分別接受羥基喜樹堿(20 mg+生理鹽水40 ml)或吉西他濱(1 000 mg+生理鹽水40 ml)灌注治療一次；其他組患者在即刻灌注基礎上以同樣的方法維持直至發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或達隨訪時間2年。每周1次共8次，其后每2周1次共4次，再后每個月1次共8次，共計1年。各組別不同藥物灌注例數(shù)見表1。灌注前囑患者排空膀胱，取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾后將F8硅膠導尿管置入膀胱，排空殘余尿后將化療藥物緩慢注入膀胱內(nèi)，每10 min改變體位1次(可取仰臥位、左側(cè)臥位及右側(cè)臥位等)，憋尿1 h后將尿液排出。所有患者開始膀胱灌注治療后每3個月復查泌尿系彩超、血尿常規(guī)及膀胱鏡直至發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或達隨訪時間2年。腫瘤復發(fā)的定義為膀胱鏡檢查或診斷性電切術后病檢證實為膀胱癌。

三、分析指標

統(tǒng)計2年內(nèi)的復發(fā)率、術后腫瘤無復發(fā)生存時間、膀胱灌注治療后并發(fā)癥(膀胱刺激癥狀、發(fā)熱、尿道狹窄、排尿困難、肉眼血尿)發(fā)生率。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、不同分組患者隨訪期內(nèi)腫瘤復發(fā)率比較

所有患者均接受3～24個月隨訪，平均隨訪時間為18.8個月，不同分組復發(fā)情況見表1。低危即刻組中接受羥基喜樹堿灌注治療患者2年內(nèi)復發(fā)率為21.10%(4/19)，吉西他濱灌注患者2年內(nèi)復發(fā)率為22.20%(6/27)，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2<0.001,P>0.05)。低危即刻+維持組中接受羥基喜樹堿治療患者2年內(nèi)復發(fā)率為23.30%(10/43)，吉西他濱灌注患者復發(fā)率為15.40%(2/13)，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.049,P>0.05)。中危組中接受羥基喜樹堿灌注治療患者2年內(nèi)復發(fā)率為44.68%(21/47)，明顯高于吉西他濱灌注患者的復發(fā)率15.00%(3/20)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2<4.163,P=0.041)。高危組中接受羥基喜樹堿灌注治療患者2年內(nèi)復發(fā)率為53.30%(16/30)，高于吉西他濱灌注患者的復發(fā)率25.00%(5/20)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.955，P=0.047)。

表1 不同分組患者經(jīng)兩種藥物灌注治療后復發(fā)率比較

二、不同分組患者接受不同藥物治療后腫瘤無復發(fā)生存時間比較

Kaplan-Meier分析不同分組患者接受不同灌注藥物治療后腫瘤無復發(fā)生存時間，根據(jù)患者再發(fā)膀胱癌時間點分段，逐一估計不同藥物灌注治療的不同分組患者再發(fā)時間點的生存率，繪制成生存曲線(圖1)。其中，低危即刻組、低危即刻+維持組患者接受羥基喜樹堿灌注治療后的腫瘤無復發(fā)生存時間與同組內(nèi)接受吉西他濱灌注治療患者比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而中危組中接受吉西他濱灌注治療的患者總體腫瘤無復發(fā)生存時間較接受羥基喜樹堿灌注治療的患者更長，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.08，P=0.043)。高危組中接受吉西他濱灌注治療的患者總體腫瘤無復發(fā)生存時間明顯長于接受羥基喜樹堿灌注治療的患者,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.06，P=0.024)。 見圖1。

A:低危即刻組；B:低危即刻+維持組；C:中危組；D:高危組

圖1 不同分組患者接受不同藥物灌注治療后腫瘤無復發(fā)生存時間Kaplan-Meier 曲線

三、不同灌注方法治療后低危NMIBC的復發(fā)率及術后腫瘤無復發(fā)生存時間比較

低危NMIBC術后灌注羥基喜樹堿患者共計62例，其中19例為術后即刻灌注，另43例為即刻灌注后維持灌注。即刻灌注的19例患者2年內(nèi)復發(fā)率為21.10%(4/19)，即刻+維持灌注的43例患者2年內(nèi)復發(fā)率為23.30%(10/43)，兩種灌注方法2年內(nèi)復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P>0.05)，其術后腫瘤無復發(fā)生存時間比較，差異亦無統(tǒng)計學意義(χ2=0.012，P>0.05)。低危NMIBC術后灌注吉西他濱患者共計40例，其中27例為術后即刻灌注，另13例為即刻灌注后維持灌注。即刻灌注的27例患者2年內(nèi)復發(fā)率為22.20%(6/27)，即刻+維持灌注的13例患者2年內(nèi)復發(fā)率為15.40%(2/13)，兩種灌注方法2年內(nèi)復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.007，P>0.05)，其術后腫瘤無復發(fā)生存時間比較，差異亦無統(tǒng)計學意義(χ2=0.244，P>0.05)。 見圖2。

A:羥基喜樹堿;B:吉西他濱

圖2 低危NMIBC術后同一藥物不同灌注方法治療后腫瘤無復發(fā)生存時間Kaplan-Meier 曲線

四、不同藥物及方式行膀胱灌注化療后不良反應發(fā)生情況

羥基喜樹堿及吉西他濱灌注治療后總體局部不良反應發(fā)生情況見表2。羥基喜樹堿即刻灌注19例患者中發(fā)生膀胱刺激癥狀、排尿困難、尿道狹窄及肉眼血尿等共計4例，不良反應發(fā)生率為21.05%，低于同一藥物即刻+維持灌注患者的53.33%(64/120)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。吉西他濱即刻灌注27例患者中發(fā)生上述不良反應共計5例，發(fā)生率為18.52%，低于同一藥物即刻+維持灌注患者的47.17%(25/53)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=80.00，P<0.001)。同為術后即刻灌注，羥基喜樹堿和吉西他濱治療患者局部不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P>0.05)。

表2 不同藥物及方式行膀胱灌注化療后不良反應發(fā)生情況比較

討 論

TURBT是NMIBC的重要治療手段，術中應將腫瘤完全切除至正常的膀胱肌層，并取腫瘤基底部組織送病檢以獲取更準確的病理分期，同時指導下一步治療方案的制定。然而，TURBT后腫瘤復發(fā)率較高[6]，高危膀胱癌患者1年內(nèi)復發(fā)率可達50%，5年內(nèi)復發(fā)率高達90%[4]。因此，術后需輔助膀胱灌注化療以預防復發(fā)。目前臨床上用于膀胱灌注化療的藥物較多，尚缺乏統(tǒng)一認識。近幾年來膀胱內(nèi)吉西他濱化療藥物的灌注已經(jīng)在治療中危或高危NMIBC中發(fā)揮著顯著的作用。吉西他濱屬于嘧啶類抗代謝藥物，細胞周期特異性阻斷劑，其分子量為263.20，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為二磷酸核苷和三磷酸核苷后抑制腫瘤細胞DNA合成[7]。有研究表明，吉西他濱對復發(fā)或難治性膀胱癌治療效果明顯，能有效控制術后短期復發(fā)[8]。而羥基喜樹堿是從喜樹中提取的微量生物堿的衍生物，屬純天然抗癌藥，也是一種細胞周期特異性藥物，阻滯腫瘤細胞進入分裂期。梁宇等[9]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膀胱腫瘤電切術后灌注羥基喜樹堿的復發(fā)率較高，同時也容易發(fā)生膀胱刺激癥狀和肉眼血尿。本文對兩種藥物以不同的灌注方式作用于不同危險程度膀胱尿路上皮癌的效果及不良反應發(fā)生情況進行了比較，以期為膀胱腫瘤術后灌注治療方案的選擇提供一些參考。

通過對219例不同臨床分期的膀胱尿路上皮癌患者行羥基喜樹堿和吉西他濱膀胱灌注治療后復發(fā)情況的回顧性統(tǒng)計分析，我們發(fā)現(xiàn)對于低危NMIBC患者,電切術后灌注羥基喜樹堿和吉西他濱后其腫瘤2年內(nèi)復發(fā)率及術后腫瘤無復發(fā)生存時間并無明顯差異，而中、高危NMIBC患者接受吉西他濱灌注治療后其腫瘤2年內(nèi)復發(fā)率明顯低于接受羥基喜樹堿灌注治療者，且前者術后腫瘤無復發(fā)生存時間較后者更長，說明吉西他濱對中、高危NMIBC的灌注治療更有優(yōu)勢。本文同時對不同藥物即刻膀胱灌注治療后局部不良反應如膀胱刺激癥狀、肉眼血尿、尿道狹窄和排尿困難等的發(fā)生情況進行了比較分析，結(jié)果顯示并無明顯差異，同樣維持灌注后局部不良反應發(fā)生情況也無明顯差異。所有低危NMIBC患者無論接受羥基喜樹堿還是吉西他濱灌注，術后即刻灌注與術后即刻灌注后維持1年灌注其在腫瘤復發(fā)率及腫瘤無復發(fā)生存時間上均無明顯差異。且兩種藥物維持灌注后局部不良反應的發(fā)生率均明顯高于單純即刻灌注，進一步提示對于低危NMIBC患者更推薦術后即刻灌注。

羥基喜樹堿和吉西他濱均為膀胱尿路上皮癌術后重要的輔助性用藥，能有效控制NMIBC的復發(fā)，臨床上也可將二者聯(lián)合應用。趙建華等[10]將吉西他濱與羥基喜樹堿聯(lián)合序貫灌注輔助治療NMIBC，較單用羥基喜樹堿明顯降低術后2年復發(fā)率。同時吉西他濱還用于肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌術后治療，聯(lián)合順鉑的GC方案因毒性小，用于治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌時總體生存期和無進展生存期較傳統(tǒng)標準的一線治療方案MVAC(甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑)無明顯差異而嚴重不良反應更少，從而成為臨床最常用的膀胱癌全身化療方案[11]。近年來，吉西他濱用于膀胱癌灌注化療的研究不斷呈現(xiàn)，經(jīng)充分的比較，其特點逐漸凸顯：分子量大，經(jīng)膀胱黏膜吸收少；全身毒副作用小，患者耐受性好；脂溶性好，有助于滲透進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞內(nèi)迅速達到最大有效藥物濃度，在膀胱癌患者的綜合治療中具有很好的應用前景[12]。這也是本研究結(jié)果顯示中、高危膀胱尿路上皮癌電切術后接受吉西他濱灌注治療效果更好的可能機制。

綜上所述，對于中、高危NMIBC，電切術后輔助灌注吉西他濱較羥基喜樹堿效果更好，而低危NMBIC,我們更傾向選擇術后即刻灌注。但本研究總的樣本量有限，尚需更大樣本研究的證實和補充。同時，膀胱癌的發(fā)病原因及機理錯綜復雜，難以通過單一藥物進行控制，仍需不斷探索新藥或新的藥物聯(lián)合方案以更好地改善膀胱癌患者的生活質(zhì)量。