兩種保留膀胱治療方法對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的療效比較

孫玉峰 郭帥 馬榕 黃如 浦金賢 侯建全 繆志俊

根治性膀胱全切術(shù)是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式，近年來(lái)隨著臨床的大力開(kāi)展，該術(shù)式取得了良好的局部腫瘤控制效果，其不良反應(yīng)發(fā)生情況也逐漸被臨床醫(yī)生所重視。隨著對(duì)癌癥患者保留器官功能治療的認(rèn)識(shí)加深及為了控制腫瘤的同時(shí)進(jìn)一步降低腫瘤治療術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)生創(chuàng)新并嘗試了多種治療MIBC的方法。本文旨在比較行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)的T2N0M0期MIBC患者，其術(shù)后行靜脈化療和髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療的療效。

對(duì)象與方法

一、一般資料

2011年10月至2016年6月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行TURBT 378例，選擇術(shù)前影像學(xué)檢查無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且術(shù)后病理為T(mén)2N0M0期、G1～G2級(jí)尿路上皮癌患者54例，所有患者均拒絕行二次電切或根治性膀胱切除術(shù)治療。腫瘤分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)2002年第6版的TNM分期法，腫瘤惡性程度以WHO 1973分級(jí)法表示。54例患者分成兩組，其中術(shù)后行靜脈化療28例(靜脈化療組)，行髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療26例(動(dòng)脈化療組)。男46例，女8例；年齡38～94歲，平均(68±11)歲。

二、治療方法

手術(shù)方法：兩組患者均采用TURBT，術(shù)中患者取截石位，尿道電切鏡經(jīng)尿道進(jìn)入膀胱后，觀察腫瘤大小、數(shù)目、位置、距輸尿管開(kāi)口距離。確定腫瘤位置后，電切鏡距腫瘤邊緣2 cm完整切除腫瘤，深度達(dá)肌層，在完全切除腫瘤止血后用吸引器吸出腫瘤組織并送病理檢查，用蒸餾水沖洗膀胱后退出膀胱鏡。

化療方案：靜脈化療組：術(shù)后第4周開(kāi)始行GC方案化療,第1天靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2,第2天靜脈滴注順鉑70 mg/m2,4周為一個(gè)周期,共4～6個(gè)周期。動(dòng)脈化療組：術(shù)后第4周經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，置管入腫瘤側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，注入吉西他濱 1 000 mg/m2+順鉑70 mg/m2+表阿霉素30 mg/m2，化療后予以水化等處理，每4周一個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。

三、觀察指標(biāo)與隨訪

比較兩組患者的一般情況(年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、病理分級(jí)等)、圍手術(shù)期情況(手術(shù)時(shí)間、術(shù)后出血量、術(shù)后住院時(shí)間等)、術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況(血常規(guī)異常、尿常規(guī)異常、惡心嘔吐、肝腎功能異常等)，統(tǒng)計(jì)兩組患者總體生存率、無(wú)復(fù)發(fā)1年生存率、無(wú)復(fù)發(fā)2年生存率。

隨訪方式包括門(mén)診復(fù)診隨訪、電話隨訪、再次入院隨訪等，隨訪截止時(shí)間為2018年6月，平均隨訪時(shí)間為(37±14)個(gè)月。患者術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月、2年后每6個(gè)月來(lái)院復(fù)診時(shí)行膀胱鏡檢查,監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)情況。術(shù)后半年內(nèi)每月、半年后每3個(gè)月復(fù)查膀胱彩超，每6個(gè)月在門(mén)診復(fù)査胸片、肝腎腹膜后淋巴結(jié)彩超及盆腔CT,觀察生存狀況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

兩組患者的一般情況，包括年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、病理分級(jí)等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。圍手術(shù)期情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)后出血量、術(shù)后住院時(shí)間等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 兩組患者一般資料的比較(例)

表2 兩組患者圍手術(shù)期資料比較±s)

動(dòng)脈化療組發(fā)生惡心嘔吐2例、尿常規(guī)異常5例、血常規(guī)異常3例、肝腎功能異常2例，靜脈化療組發(fā)生惡心嘔吐6例、尿常規(guī)異常7例、血常規(guī)異常10例、肝腎功能異常8例。統(tǒng)計(jì)分析顯示，動(dòng)脈化療組血常規(guī)異常及肝腎功能損害情況均明顯低于靜脈化療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而在惡心嘔吐反應(yīng)及尿常規(guī)異常方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

兩組生存情況分析，動(dòng)脈化療組中1例死于尿毒癥、2例死于冠心病、4例死于膀胱腫瘤。靜脈化療組中1例死于冠心病、1例死于肺癌、1例死于膀胱癌。兩組患者總生存率、無(wú)復(fù)發(fā)2年生存率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，動(dòng)脈化療組無(wú)復(fù)發(fā)1年生存率明顯高于靜脈化療組(P<0.05)(表4，圖1)。

表4 兩組生存情況比較[n(%)]

圖1 兩組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率的比較

討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其初次就診有1/3診斷為MIBC，且其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高[1]。依據(jù)目前治療指南，根治性膀胱全切術(shù)為治療MIBC的標(biāo)準(zhǔn)方案，根治性膀胱全切除術(shù)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移達(dá)到15%～26%[2]，術(shù)后不良反應(yīng)多，包括腸梗阻、淋巴水腫、造口部位皮膚感染、尿中白細(xì)胞增多等，嚴(yán)重影響了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。有研究認(rèn)為，保留膀胱的綜合治療可達(dá)到膀胱全切的治療效果[3-4]，完全緩解率較高[5-6]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)惡性腫瘤認(rèn)識(shí)的加深和患者對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，保留膀胱功能的治療逐漸在臨床開(kāi)展并取得了良好的效果，這也為高齡、心腦血管基礎(chǔ)疾病多而不能耐受膀胱全切手術(shù)的患者提供了較好的解決方案。國(guó)外研究證實(shí)，T2期膀胱癌行保留膀胱手術(shù)后聯(lián)合放化療可改善70%患者的預(yù)后，并保留患者器官功能[7]。2016版WHO膀胱腫瘤分類(lèi)顯示，浸潤(rùn)性尿路上皮癌常伴有多向分化，且多與病理高級(jí)別有關(guān)[8]。Fleischmann等[9]研究顯示，術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量與患者生存率無(wú)明顯關(guān)系。因此，本次研究納入患者為術(shù)后病理分期T2N0M0、病理分級(jí)G1～G2者。

MIBC具有侵襲性高的特點(diǎn)，一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，行單純TURBT的MIBC患者，其5年生存率可達(dá)到81%，但TURBT術(shù)中僅能達(dá)到肉眼全切腫瘤，達(dá)不到顯微鏡下無(wú)腫瘤殘余的效果[10]。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療可殺滅殘存腫瘤細(xì)胞，特別是經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，將藥物灌入膀胱周?chē)?，提高腫瘤周?chē)幬餄舛?，起到了有效殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

順鉑聯(lián)合吉西他濱的GC化療方案已得到廣泛認(rèn)同，歐洲腫瘤協(xié)會(huì)認(rèn)為GC方案靜脈化療為MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11]。也有研究顯示，GC方案靜脈化療對(duì)治療MIBC患者有可靠療效，與其他靜脈化療方案相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率低，為MIBC的一線化療方案[12]。但GC方案靜脈化療其腎臟及消化道反應(yīng)重，在一定程度上影響了患者生活質(zhì)量，尤其對(duì)一般情況差、基礎(chǔ)疾病較多的患者影響較大。如何改良MIBC患者保留膀胱術(shù)后化療方案成為了臨床醫(yī)生需要解決的問(wèn)題。

本研究顯示，行TURBT后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療者，其無(wú)復(fù)發(fā)1年生存率較術(shù)后聯(lián)合靜脈化療者顯著增高，且血常規(guī)異常及肝腎功能損害發(fā)生情況較后者有明顯下降。分析認(rèn)為術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療增加了膀胱腫瘤周?chē)幬餄舛葟亩行缌四[瘤細(xì)胞，控制了腫瘤的復(fù)發(fā)，局部灌注增加了藥物局部代謝，減輕了藥物對(duì)全身器官的損害。本研究認(rèn)為，對(duì)于T2N0M0期、病理分級(jí)G1～G2的患者行TUBRT后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，可有效控制腫瘤的復(fù)發(fā)及減輕患者化療后不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究病例數(shù)有限，隨訪時(shí)間較短，所收集數(shù)據(jù)可能存在偏倚，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，后續(xù)會(huì)加大樣本量及隨訪時(shí)間，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其臨床適應(yīng)性。