睪丸鞘膜惡性間皮瘤并陰莖轉(zhuǎn)移1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

段靈星 張諫 曾志華 周萬民 魯雄兵

惡性間皮瘤是一種起源于間皮細(xì)胞的高度惡性腫瘤，常發(fā)生于胸膜、腹膜、心包膜，較少見睪丸鞘膜[1]、附睪[2]、精索[3]發(fā)病的報(bào)道，而出現(xiàn)睪丸鞘膜惡性間皮瘤并陰莖轉(zhuǎn)移的病例更是罕見[4]。我們報(bào)道1例睪丸鞘膜惡性間皮瘤并陰莖轉(zhuǎn)移的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對其發(fā)病原因、轉(zhuǎn)移機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診治方法及預(yù)后等進(jìn)行總結(jié)。

患者，男，81歲，2017年11月因“陰莖根部疼痛1月”入院，既往有雙側(cè)睪丸鞘膜積液病史。入院查體：陰囊皮膚顏色正常，雙側(cè)陰囊明顯腫大，左側(cè)腫大較右側(cè)明顯，大小約8.0 cm×8.0 cm，陰囊表面光滑，質(zhì)地硬，輕度壓痛，透光試驗(yàn)陰性；右側(cè)陰囊呈橢圓形，囊性，無壓痛，透光試驗(yàn)陽性，平臥時(shí)陰囊包塊不縮??；陰莖皮膚、冠狀溝、陰莖頭未見明顯新生物，陰莖根部皮下可觸及多發(fā)結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，表面不光滑，最大約2.0 cm×2.0 cm，陰莖體未觸及明顯腫塊，雙側(cè)精索靜脈無曲張；右側(cè)腹股溝靠近恥骨聯(lián)合處可見一包塊，呈球形，站立出現(xiàn)，平臥消失，可回納，指壓外口，咳嗽時(shí)指尖有沖擊感；雙側(cè)腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié)，最大為1.5 cm×1.0 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度尚可；直腸指檢前列腺大小正常，質(zhì)韌，光滑，無壓痛及結(jié)節(jié)，中央溝變淺。β-絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、癌胚抗原(CEA)、總前列腺特異性抗原、游離前列腺特異性抗原均正常。

陰囊彩超：左側(cè)陰囊內(nèi)巨大實(shí)性腫瘤，大小約7.9 cm×5.6 cm×5.0 cm，邊界清，內(nèi)回聲尚均勻，性質(zhì)待定；右側(cè)睪丸周圍可見大量游離液性暗區(qū)，深約5.3 cm，雙側(cè)附睪、精索均未見明顯異常。彩色多普勒圖像：左側(cè)陰囊內(nèi)團(tuán)塊周邊可見較豐富的血流信號(hào)(圖1)。盆腔MRI：陰莖多發(fā)占位，建議組織學(xué)檢查(圖2)；前列腺增生，雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)增大淋巴結(jié)，雙側(cè)睪丸鞘膜積液可能性大。

術(shù)前診斷：右側(cè)睪丸鞘膜積液、左側(cè)陰囊腫物、陰莖腫物、右側(cè)腹股溝斜疝。在全麻下擬行“右側(cè)腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)+右側(cè)睪丸鞘膜積液翻轉(zhuǎn)術(shù)+左側(cè)睪丸探查術(shù)+陰莖腫物活檢術(shù)”。手術(shù)經(jīng)過：于右側(cè)腹股韌帶中點(diǎn)上方2 cm，取平行于腹股溝韌帶的斜行切口；充分游離精索及鞘膜，游離過程中未見睪丸鞘膜與陰囊有明顯粘連；減壓時(shí)吸出淡黃色清亮積液約50 ml，將睪丸連同睪丸鞘膜推出陰囊，見鞘膜腔光滑，無明顯新生物?？紤]良性的可能性大，術(shù)中行“右側(cè)睪丸鞘膜積液翻轉(zhuǎn)術(shù)+右側(cè)腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)”。于左側(cè)腹股韌帶中點(diǎn)上方2 cm，取平行于腹股溝韌帶的斜行切口；游離精索及鞘膜過程中，見睪丸鞘膜與陰囊稍粘連；將睪丸連同鞘膜推出陰囊，切斷睪丸引帶；切開鞘膜，吸出渾濁積液，見鞘膜腔表面有散在大小不等的乳頭狀灰黃色結(jié)節(jié)，左側(cè)睪丸萎縮，睪丸與鞘膜粘連緊密?？紤]睪丸結(jié)構(gòu)破壞，惡性的可能性大，術(shù)中行“單純性左側(cè)睪丸切除術(shù)”。陰莖根部腫物，表面不規(guī)則，質(zhì)地硬，取出兩塊梭形、大小為0.5 cm×1.0 cm的灰白色腫塊組織，送常規(guī)石蠟切片檢查。

術(shù)后病理：光鏡下見陰莖腫物和陰囊腫物組織呈不規(guī)則腺管狀或?qū)嵭云瑺钆帕?圖3)，可見微囊形成，浸潤性生長，細(xì)胞核呈空泡狀，核仁明顯，可見奇異核細(xì)胞，間質(zhì)玻璃樣變，部分區(qū)壞死。免疫組化染色見CK(+)、VIM(+)、CAM5.2(+)、CR灶性(+)、CK5/6灶性(+)、MC灶性(+)、P53(+)、CD30灶性(+)、AFP(-)、CEA(-)、PLAP(-)、CD117(-)、Ki-67約30%(+)。病理診斷：左側(cè)睪丸鞘膜惡性間皮瘤，腫瘤侵及睪丸，陰莖惡性間皮瘤。

圖1 陰囊彩超顯示左側(cè)陰囊內(nèi)團(tuán)塊周邊可見較豐富的血流信號(hào)，團(tuán)塊大小7.9 cm×5.6 cm×5.0 cm
圖2 盆腔MR T2WI陰莖根(3.0 cm×3.0 cm)及陰莖體可見多發(fā)低信號(hào)
圖3 腫瘤組織呈不規(guī)則腺管狀結(jié)構(gòu)(HE染色，×200)

術(shù)后患者及家屬拒絕行“腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)”，考慮患者目前無明顯的排尿困難、血尿等癥狀，暫未處理陰莖腫塊?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服伊馬替尼治療，隨訪4個(gè)月，陰莖腫塊稍增大，腹股溝淋巴結(jié)未見明顯變化，未見其他遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

討論惡性間皮瘤主要發(fā)生于胸膜，僅小于5%的惡性間皮瘤來源于睪丸鞘膜[5]。自Barbera等[6]報(bào)道第一例睪丸鞘膜惡性間皮瘤以來，至今報(bào)道尚不足300例。睪丸鞘膜惡性間皮瘤以腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多見，而侵犯陰莖者極其罕見，目前文獻(xiàn)僅有個(gè)案病例報(bào)道[4]。

一直以來，眾多學(xué)者認(rèn)為石棉直接接觸是導(dǎo)致睪丸鞘膜惡性間皮瘤的主要因素。它可通過改變?nèi)旧w、癌基因的激活、腫瘤抑制基因的喪失、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變、睪丸鞘膜細(xì)胞損傷，增加正常間皮細(xì)胞發(fā)展為惡性腫瘤的可能[7]。惡性間皮瘤潛伏期長，年輕患者發(fā)病時(shí)，仍處于疾病潛伏期內(nèi)。研究者還發(fā)現(xiàn)一些非石棉接觸的致病因素，如猿猴病毒40[8]、化學(xué)物質(zhì)、創(chuàng)傷[9]、睪丸鞘膜積液、睪丸附睪炎[10]、疝[5]、放射治療[11]、毛沸石[12]、釷造影劑[13]、基因BAP1突變[14]等，可能是導(dǎo)致年輕患者罹患惡性間皮瘤的原因。由于石棉制品用途較廣及非石棉接觸致病因素較多，睪丸惡性間皮瘤的發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)2020年將到達(dá)高峰[15]。病理確診為睪丸鞘膜惡性間皮瘤的患者，入院就診時(shí)常見的臨床表現(xiàn)有睪丸鞘膜積液(56.3%)、睪丸旁腫塊(32.8%)、疝[5]，以及比較少見的附睪炎。

陰莖癌以原發(fā)性惡性腫瘤為主，轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤非常罕見。轉(zhuǎn)移性陰莖癌的原發(fā)灶來源有泌尿系統(tǒng)腫瘤(75%)、呼吸系統(tǒng)腫瘤和消化系統(tǒng)腫瘤等[16-17]。泌尿系統(tǒng)以前列腺和膀胱部位多見，其他部位少見。轉(zhuǎn)移性陰莖癌病理以鱗狀細(xì)胞癌為主，惡性間皮瘤較少有文獻(xiàn)報(bào)道[4]。臨床表現(xiàn)主要為陰莖腫塊，而尿路梗阻、皮膚潰瘍、異常勃起、疼痛、血尿癥狀較少見。其中陰莖腫塊多發(fā)于陰莖根部71%)，而冠狀溝(24%)及陰莖頭(6%)比較少見，腫塊的直徑從幾毫米到4.0 cm[18]。腫瘤惡性程度和腫瘤轉(zhuǎn)移途徑不同，繼發(fā)陰莖腫塊出現(xiàn)的時(shí)間也不同，范圍為3～60個(gè)月(平均19個(gè)月)。

轉(zhuǎn)移性陰莖癌的主要轉(zhuǎn)移途徑：①靜脈逆行傳播：前列腺、膀胱等盆腔臟器與盆腔靜脈叢緊密聯(lián)系，同時(shí)盆腔靜脈叢與陰莖靜脈叢大量吻合[19]，當(dāng)腹內(nèi)壓增高時(shí)，腫瘤細(xì)胞經(jīng)靜脈叢逆行進(jìn)入陰莖體，表現(xiàn)為陰莖體腫塊[20]；②淋巴系統(tǒng)逆行傳播：膀胱底部、前列腺后表面淋巴結(jié)匯入盆腔淋巴結(jié)，陰莖淋巴結(jié)與睪丸淋巴結(jié)匯入腹股溝淺表淋巴結(jié)，盆腔淋巴結(jié)與腹股溝淋巴結(jié)共同經(jīng)髂血管淋巴結(jié)匯入胸導(dǎo)管，當(dāng)腹內(nèi)壓增高時(shí)，腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴系統(tǒng)途徑逆行侵犯陰莖皮膚[21]；③局部浸潤：前列腺、膀胱、睪丸鄰近陰莖，當(dāng)原發(fā)灶腫瘤惡性度高、分期晚，腫瘤經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)，侵犯陰莖根。本例患者為睪丸鞘膜惡性間皮瘤并陰莖轉(zhuǎn)移，臨床表現(xiàn)為陰莖根部疼痛，查體陰莖根部可觸及質(zhì)硬、表面有結(jié)節(jié)感的腫塊，結(jié)合轉(zhuǎn)移性陰莖惡性腫瘤轉(zhuǎn)移途徑，考慮有局部浸潤途徑參與，提示患者腫瘤為晚期、惡性度高?；颊進(jìn)RI檢查發(fā)現(xiàn)陰莖體有多發(fā)腫塊，考慮腫塊是睪丸鞘膜腫瘤早期經(jīng)靜脈轉(zhuǎn)移而來。因此腫瘤轉(zhuǎn)移途徑及陰莖腫瘤侵犯的部位不同，選擇的治療方案不同。

術(shù)前彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查對睪丸惡性間皮瘤診斷的特異性不高。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，睪丸鞘膜惡性間皮瘤的典型彩超表現(xiàn)為睪丸旁乳頭樣新生物或結(jié)節(jié)，彩色多普勒顯示睪丸旁有異常血流信號(hào)。也有文獻(xiàn)報(bào)道彩超表現(xiàn)為睪丸鞘膜積液、睪丸腫瘤等[6]。本例患者陰囊彩超提示左側(cè)陰囊內(nèi)巨大實(shí)性腫瘤，大小約7.9 cm×5.6 cm×5.0 cm，邊界清，內(nèi)回聲尚均勻，團(tuán)塊內(nèi)可見較豐富的血流信號(hào)。MRI檢查提示雙側(cè)睪丸鞘膜積液。術(shù)前考慮左側(cè)睪丸腫瘤的可能性大，而陰莖腫塊尚不能確定是原發(fā)性還是睪丸來源的轉(zhuǎn)移性陰莖癌。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查對于術(shù)前明確診斷睪丸鞘膜惡性間皮瘤和陰莖癌有一定價(jià)值[22-23]。如果術(shù)前診斷明確，可以減少手術(shù)等待時(shí)間及盡早藥物輔助治療。

術(shù)中肉眼所見睪丸鞘膜惡性間皮瘤的鞘膜腔積液一般是血性、混濁性、棕褐色、膿性，但有個(gè)案報(bào)道鞘膜積液為淡黃色、清亮[1]。這時(shí)可觀察睪丸鞘膜壁上是否有不規(guī)則、色灰白的乳頭狀新生物、睪丸鞘膜增厚的特點(diǎn)，進(jìn)行綜合分析。根據(jù)組織病理學(xué)特征，睪丸惡性間皮瘤分上皮樣、肉瘤樣、雙相型三大類，本例患者為彌漫性上皮樣間皮瘤。目前提示惡性間皮瘤的免疫組化標(biāo)記主要是鈣網(wǎng)膜蛋白(calretinin)、CK5/6、WT1和D2-40，其中以calretinin特異性最高。本例患者免疫組化染色見CR灶性(+)、CK5/6灶性(+)。

傳統(tǒng)的睪丸鞘膜惡性間皮瘤治療方法有手術(shù)治療、化療、放療，總體治療效果不佳[1,10]，但部分患者僅行睪丸切除術(shù)及腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，隨訪4年也無明顯疾病進(jìn)展[24]，因此術(shù)后聯(lián)合化療、放療的治療效果尚需驗(yàn)證。轉(zhuǎn)移性陰莖癌有臨床癥狀出現(xiàn)晚、預(yù)后差的特點(diǎn)，主要治療有姑息性手術(shù)、放療、化療，可緩解疼痛、尿路梗阻等臨床癥狀，但對延長生存期沒有作用[18]。有文獻(xiàn)報(bào)道使用培美曲塞和順鉑聯(lián)用化療及分子靶向藥物治療胸膜惡性間皮瘤，可以使患者總生存期延長[25]，但睪丸鞘膜惡性間皮瘤并陰莖轉(zhuǎn)移的患者使用效果尚未見報(bào)道。

睪丸鞘膜惡性間皮瘤預(yù)后較差，中位生存時(shí)間小于2年[26]。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，其預(yù)后與年齡不一定相關(guān)，如Akin等[24]報(bào)道1例49歲的患者，僅行手術(shù)干預(yù)，隨訪4年未見明顯的疾病進(jìn)展；Rajan等[10]報(bào)道1例18歲的患者，行手術(shù)治療、化療，術(shù)后10個(gè)月余因“全身多處轉(zhuǎn)移”行放療，術(shù)后14個(gè)月死亡。大多數(shù)轉(zhuǎn)移性陰莖癌平均生存期小于6個(gè)月，但也有報(bào)道生存期超過2年[22]。本例患者的陰莖腫塊是惡性度較高的睪丸惡性間皮瘤轉(zhuǎn)移而來，預(yù)期預(yù)后非常差。

總之，術(shù)前診斷睪丸鞘膜惡性間皮瘤并陰莖轉(zhuǎn)移比較困難，病史采集、穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有助于術(shù)前診斷，但最終確診尚需病理學(xué)檢查。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)表明睪丸惡性間皮瘤生存期短、預(yù)后差，治療上可積極行睪丸腫瘤切除術(shù)及腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后可使用培美曲塞和順鉑聯(lián)用化療、放療及分子靶向藥物輔助治療。但目前病例報(bào)道少，療效尚不明確。