生理鹽水試驗(yàn)對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷價(jià)值的再評(píng)價(jià)

王琳，趙玲，朱杰，宋燁瓊，賈曉蒙，臧麗，楊國(guó)慶，谷偉軍，杜錦，王先令，郭清華，呂朝暉，巴建明，竇京濤，母義明

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA，簡(jiǎn)稱原醛癥)是由腎上腺皮質(zhì)自主性分泌過多醛固酮引起的以高血壓、低血鉀及低腎素活性為主要特征的疾病，較原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)更易發(fā)生心腦血管及腎臟等靶器官損害[1-2]。因此，早期診斷和治療尤為重要[3]。生理鹽水試驗(yàn)(saline infusion test，SIT)是國(guó)內(nèi)外指南推薦的原醛癥確診試驗(yàn)之一，并建議鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮水平＞10ng/dl(1ng/dl=27.7pmol/L)時(shí)可確診原醛癥，＜5ng/dl則可以排除[4-5]。盡管如此，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均顯示鹽水負(fù)荷后診斷原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)差異較大，且臨床工作中還發(fā)現(xiàn)部分EH患者在鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮水平常＞5ng/dl。本研究通過分析2014年1月－2016年3月在解放軍總醫(yī)院診治并進(jìn)行鹽水輸注試驗(yàn)的132例高血壓患者的臨床資料，評(píng)估鹽水負(fù)荷后診斷原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集和分析2014年1月－2016年3月在解放軍總醫(yī)院診治并進(jìn)行鹽水輸注試驗(yàn)的132例高血壓患者臨床資料。原醛癥的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓伴或不伴持續(xù)性低血鉀；②基礎(chǔ)腎素活性受抑制且不受體位激發(fā)，基礎(chǔ)醛固酮水平至少位于正常范圍上1/2；③至少一項(xiàng)確診試驗(yàn)支持原醛癥的診斷(包括鹽水輸注試驗(yàn)及開博通試驗(yàn))；④醛固酮瘤患者為影像學(xué)提示單側(cè)腎上腺占位，術(shù)后病理證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)腺瘤；⑤特發(fā)性醛固酮增多癥患者為影像學(xué)提示雙側(cè)腎上腺增生，口服醛固酮受體拮抗劑治療有效；⑥未行生理鹽水試驗(yàn)者排除。最終納入原醛癥患者72例。EH的納入標(biāo)準(zhǔn)：①同期收治于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科的高血壓患者；②平靜狀態(tài)下于不同時(shí)間點(diǎn)規(guī)范測(cè)量3次血壓，血壓值均≥140/90mmHg；③除外由腎功能不全、內(nèi)分泌疾病、大血管病變、藥源性因素等引起的繼發(fā)性高血壓，可伴或不伴低血鉀；④未行生理鹽水試驗(yàn)者排除。最終納入EH患者60例。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并獲得所有患者的書面知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者于檢查前停用醛固酮受體拮抗劑、保鉀利尿劑、排鉀利尿劑及甘草提煉物4周，停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、中樞α2受體阻滯劑及非甾體類抗炎藥至少2周，若血壓難以控制，可使用α受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑控制血壓。低血鉀患者須口服補(bǔ)鉀至正常后再進(jìn)行相關(guān)檢查。體位試驗(yàn)：患者臥位過夜，于8:00am空腹臥位采血測(cè)腎素及醛固酮，立位或走動(dòng)4h后再次采血測(cè)腎素及醛固酮。鹽水輸注試驗(yàn)：平臥過夜，試驗(yàn)日8:00am臥位采血測(cè)腎素和醛固酮作對(duì)照，從8:00am至12:00am均勻靜脈滴注生理鹽水2000ml，輸注結(jié)束時(shí)再次采血測(cè)腎素及醛固酮，過程中始終保持臥位并密切監(jiān)測(cè)血壓和心率變化。采用放射免疫測(cè)定法(試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所)測(cè)定血漿腎素活性和醛固酮水平，批內(nèi)及批間變異系數(shù)分別小于10%及15%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。SIT后血醛固酮水平對(duì)PA的診斷價(jià)值采用受試者工作曲線(ROC)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 原醛癥及EH患者臨床及生化資料比較 兩組間血壓水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與EH組比較，PA組患者更年輕、女性更多見、體重指數(shù)(BMI)更低、血鉀明顯降低(P＜0.01)。然而，EH組血鈉水平明顯高于PA組(P＜0.01)。臥、立位時(shí)，PA組腎素活性均明顯低于EH組(P＜0.01)，而PA組ARR則均明顯高于EH組(P＜0.01)。此外，PA組臥位血漿醛固酮明顯高于EH組(P＜0.01)，但兩組間立位血醛固酮水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 不同ARR水平原醛癥及EH患者臨床及生化資料比較 根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南建議，我科將立位ARR≥20的高血壓患者作為原醛癥高危人群。以此ARR值作為切點(diǎn)，將原醛癥及EH患者分別分為兩組(ARR＜20組、ARR≥20組)。PA組中有60例患者立位ARR≥20，與ARR＜20組比較，ARR≥20組患者年齡更年輕、腎素活性更低(P＜0.01)，而兩組間血漿醛固酮、血壓、血鉀、血鈉及BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。EH患者中有51例患者立位ARR＜20，與ARR≥20組比較，ARR＜20組患者腎素活性更高(P＜0.01)、血鈉水平更低(P＜0.05)，兩組間血漿醛固酮、血壓、血鉀均及BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表1 原醛癥及EH患者一般資料及臨床生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical data and biochemical parameters between PA and EH patients

2.3 生理鹽水試驗(yàn)前后腎素活性和醛固酮水平比較 無論原醛癥或EH組，鹽水負(fù)荷前后兩組間(ARR＜20與ARR≥20)血漿醛固酮水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮均有一定程度的降低(表3)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)鹽水負(fù)荷后，原醛癥患者中血漿醛固酮水平＞10ng/dl者占絕大多數(shù)(ARR＜20組與ARR≥20組均為91.7%)，沒有患者低于5ng/dl；EH組患者中血漿醛固酮水平＞10ng/dl者同樣占大多數(shù)(ARR＜20組與ARR≥20組分別為76.5%和66.7%)，僅有2例患者低于5ng/dl(ARR≥20組，表4)。進(jìn)一步用點(diǎn)狀圖對(duì)鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮水平進(jìn)行描述，結(jié)果顯示，無論是ARR≥20組還是ARR＜20組，原醛癥或EH患者的血漿醛固酮水平均有重疊(圖1)。

2.4 鹽水負(fù)荷后診斷原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)及診斷價(jià)值 以生理鹽水試驗(yàn)后血醛固酮水平為檢測(cè)變量，以是否PA為狀態(tài)變量，定狀態(tài)變量值為1，建立ROC曲線，取曲線最左上方的點(diǎn)即敏感度和特異度之和最大為最佳診斷切點(diǎn)。對(duì)所有高血壓患者，建立ROC曲線，結(jié)果顯示鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮最佳切點(diǎn)為388.1pmol/L(14.0ng/dl)，敏感性分別為63.9%，特異性為66.7%，曲線下面積(AUC)為0.674，YI為0.3。排除9例ARR≥20的EH患者，建立ROC曲線，結(jié)果顯示鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮最佳切點(diǎn)仍為388.1pmol/L(14.0ng/dl)，敏感性分別為63.9%，特異性為65.3%，AUC為0.660，Youden指數(shù)(YI)為0.3。當(dāng)以指南推薦的277pmol/L(10ng/dl)為切點(diǎn)時(shí)，診斷原醛癥的敏感性為90.3%，特異性僅為25.0%(表5、圖2)。

表2 不同ARR水平原醛癥及EH患者臨床及生化資料比較Tab.2 Comparison of clinical and biochemical data of PA and EH patients with different ARR values

表3 原醛癥及EH患者生理鹽水試驗(yàn)前后PAC和PRA水平比較Tab.3 PAC and PRA before and after SIT in patients with PA and EH

表4 原醛癥及EH患者生理鹽水試驗(yàn)后不同PAC水平比較Tab.4 Comparison of different PAC levels after SIT in patients with PA and EH

圖1 原醛癥及EH患者生理鹽水試驗(yàn)后PAC散點(diǎn)圖Fig.1 The dot diagram of Post-PAC of SIT in the patients with EH and PA

表5 生理鹽水試驗(yàn)后PAC的診斷效能及最佳切點(diǎn)Tab.5 The diagnostic efficiency and best cut-off points of PAC after SIT

圖2 生理鹽水試驗(yàn)后醛固酮水平診斷PA(A)和ARR＞20的PA(B)的ROC曲線Fig.2 The ROC curves of Post-PAC in SIT for all of PA (A) and ARR＞20 of PA diagnosis (B)

3 討 論

原醛癥的確診試驗(yàn)中口服高鈉飲食及氟氫可的松試驗(yàn)由于操作繁瑣、準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)或藥源等原因，國(guó)內(nèi)目前罕有開展。與上述兩項(xiàng)確診試驗(yàn)相比，生理鹽水試驗(yàn)僅需1d即可完成，便于操作，具有一定優(yōu)勢(shì)。但是，目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)其診斷切點(diǎn)尚無統(tǒng)一定論。2016年中國(guó)[4]和美國(guó)[5]內(nèi)分泌學(xué)會(huì)均推薦鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮水平大于10ng/dl時(shí)可確診為原醛癥，5～10ng/dl時(shí)需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，小于5ng/dl時(shí)則可以排除。與之不同的是，日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮水平大于8.5ng/dl時(shí)可確診原醛癥[6]。另外，還有研究認(rèn)為坐位進(jìn)行試驗(yàn)較臥位的診斷敏感性更高，可達(dá)96.0%[7]。目前，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道鹽水負(fù)荷后確診原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)為5～15ng/dl[8-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，鹽水負(fù)荷后診斷原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)為388.1pmol/L，敏感性為63.9%，特異性為66.7%。如果以指南推薦的277.0pmol/L為切點(diǎn)，其敏感性升至90.3%，但特異性則降至25.0%。然而，近年國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院如上海瑞金醫(yī)院(兩個(gè)時(shí)間段)、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院及重慶大學(xué)第一附屬醫(yī)院均報(bào)道鹽水負(fù)荷后診斷原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)為277.0pmol/L，其敏感性及特異性均高于90.0%[8-10,15]。最近，四川華西醫(yī)院報(bào)道鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮的最佳切點(diǎn)為317.2pmol/L，敏感性為88.2%，特異性為95.4%[11]。因此，根據(jù)本研究和國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果可以看出鹽水負(fù)荷后診斷原醛癥的血漿醛固酮最佳切點(diǎn)并不一致。實(shí)際上，國(guó)外研究結(jié)果亦與國(guó)內(nèi)不一致并低于國(guó)內(nèi)報(bào)道(最佳切點(diǎn)為5～7ng/dl)[12-13,16]。國(guó)內(nèi)外各醫(yī)院最佳診斷切點(diǎn)存在差異的可能原因主要與各研究人群納入及診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，如王衛(wèi)慶等[9]研究中其診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足不同水平腎素及血醛固酮的同時(shí)鹽水負(fù)荷后血醛固酮≥277.0pmol/L，Li等[11]研究中原醛癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為ARR≥30、基礎(chǔ)醛固酮≥15ng/dl及鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮≥277.0pmol/L，明顯不同于本研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，導(dǎo)致切點(diǎn)差異的其他原因可能還與醛固酮檢測(cè)方法[17]、鈉鹽攝入量、樣本量、研究對(duì)象種族和地域等差異有關(guān)。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南建議，將立位ARR≥20的高血壓患者作為原醛癥高危人群。有意思的是，本研究發(fā)現(xiàn)12例(16.7%)的原醛癥患者立位ARR＜20，9例(15.0%)的EH患者立位ARR≥20。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，無論原醛癥或EH組，鹽水負(fù)荷前后兩組間(ARR＜20與ARR≥20)血漿醛固酮水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均為立位ARR≥20組患者腎素活性更低，即EH患者中部分為低腎素性高血壓患者。因此，解讀鹽水輸注試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，須結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)如是否為原醛癥高危人群，尤其是是否存在低血鉀、腎上腺單側(cè)占位性病變或雙側(cè)增生性病變，這樣更有助于低腎素性高血壓和原醛癥的鑒別。

綜上所述，生理鹽水輸注試驗(yàn)是一項(xiàng)安全可靠的原醛癥確診方法，鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮的最佳診斷切點(diǎn)值取決于研究人群的納入及診斷標(biāo)準(zhǔn)。原醛癥和EH患者中鹽水負(fù)荷后血漿醛固酮水平仍大于10ng/dl的比例分別為91.7%(66/72)和75.0%(45/60)，因此僅憑醛固酮抑制率難以鑒別低腎素性高血壓與原醛癥。由于EH患者中部分為低腎素性高血壓患者，解讀鹽水輸注試驗(yàn)結(jié)果時(shí)要結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜合判斷。