上尿路尿路上皮腫瘤術(shù)后無(wú)瘤生存期的影響因素

黃秀娟，蔡曾琴，彭胤瓊，但 丹，張 麗，劉 玲

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川 成都 610041)

上尿路尿路上皮癌(UTUC)的發(fā)生部位主要包括腎盂、輸尿管，其臨床發(fā)病率較低，僅占所有尿路上皮細(xì)胞腫瘤的5%～10%，且男性發(fā)病率略高于女性，多好與老年人群，其預(yù)后明顯較原發(fā)于膀胱的尿路上皮癌差[1]。目前，UTUC主要采用根治性腎輸尿管切除+輸尿管膀胱開(kāi)口袖套狀切除手術(shù)治療，經(jīng)過(guò)臨床長(zhǎng)時(shí)間隨訪及大樣本量分析顯示，盡管手術(shù)效果較為可觀，但仍有20%～30%的患者術(shù)后可見(jiàn)尿路復(fù)發(fā)[2]，35%的≥T3期UTUC患者的可出現(xiàn)淋巴結(jié)侵犯[3]，UTUC患者的3年、5年總生存率僅為60%、40%左右[4]。而尿路復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)侵犯或轉(zhuǎn)移亦為決定UTUC患者術(shù)后無(wú)瘤生存期的終點(diǎn)事件之一。了解UTUC根治術(shù)后無(wú)瘤生存患者的臨床特點(diǎn)有助于提高對(duì)該病的診療水平；明確影響其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，有助于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，從而為實(shí)施個(gè)體化隨訪及治療提供參考?，F(xiàn)回顧性分析醫(yī)院收治的85例UTUC患者的臨床資料，分析術(shù)后無(wú)瘤生存期的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2012年5月至2014年6月收治的UTUC患者85例，其中男67例(78.82%)，女18例(21.18%)，年齡39～85歲[(70.22±8.41)歲]，其中腎盂腫瘤、輸尿管腫瘤、腎盂+輸尿管腫瘤分別為39例(45.88%)、31例(36.47%)、15例(17.64%)，吸煙史34例(40.00%)、酗酒史12例(14.12%)。納入標(biāo)準(zhǔn):①首發(fā)的UTUC，病理診斷確診；②接受根治性腎輸尿管切除+輸尿管膀胱開(kāi)口袖套狀切除手術(shù)治療；③病理分期根據(jù)2002年世界抗癌協(xié)會(huì)TNM分期系統(tǒng)[5]確定為T(mén)a～T4期，病理分級(jí)根據(jù)1998年WHO分級(jí)系統(tǒng)[6]確定為C1～C3級(jí)；④臨床病歷資料、診治資料及隨訪資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前已發(fā)生鄰近組織浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②術(shù)前接受放化療干預(yù)；③病理診斷中合并其他類(lèi)型尿路上皮癌或浸潤(rùn)性膀胱癌；④合并其他惡性腫瘤；⑤隨訪時(shí)間<36月的患者(不包括36月內(nèi)死亡病例)。

1.2治療方法所有患者均接受根治性腎輸尿管切除+輸尿管膀胱開(kāi)口袖套狀切除手術(shù)治療，其中行腹腔鏡手術(shù)者42例(49.41%)、行開(kāi)腹手術(shù)者43例(80.59%)，術(shù)后給予規(guī)范化膀胱藥物灌注化療者26例(30.59%)。

1.3隨訪及觀察終點(diǎn)采用門(mén)診復(fù)診、病例查詢(xún)及電話隨訪等方式。復(fù)診復(fù)查內(nèi)容包括泌尿系B超、膀胱鏡檢查等。根治術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，第2年開(kāi)始每6個(gè)月復(fù)查1次，本次隨訪截止時(shí)間為2017年8月31日。隨訪期間觀察終點(diǎn)為膀胱腫瘤復(fù)發(fā)(經(jīng)病理診斷為膀胱移行細(xì)胞癌)、淋巴結(jié)侵犯及死亡，記錄患者無(wú)瘤生存期，并統(tǒng)計(jì)3年無(wú)瘤生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0分析和處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采取t檢驗(yàn)；生存率采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)，多因素分析采用COX回歸模型分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1無(wú)瘤生存情況85例隨訪時(shí)間為36～66個(gè)月，中位隨訪時(shí)間52.6個(gè)月，無(wú)瘤生存時(shí)間19～63個(gè)月，中位無(wú)瘤生存時(shí)間38.5個(gè)月，3年無(wú)瘤生存率為54.12%(46/85)。見(jiàn)圖1。

2.2無(wú)瘤生存的多因素分析COX回歸模型分析顯示，高齡、吸煙史、多發(fā)性灶、TNM分期均為影響UTUC患者根治術(shù)后無(wú)瘤生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P< 0.05)，術(shù)后膀胱灌注化療是根治術(shù)后無(wú)瘤生存的保護(hù)因素(P< 0.05)，見(jiàn)表1。

圖1 85例患者術(shù)后無(wú)瘤生存曲線

表1 根治術(shù)無(wú)瘤生存的COX回歸模型多因素分析

3 討論

目前，關(guān)于UTUC患者接受根治術(shù)治療后的近遠(yuǎn)期預(yù)后及相關(guān)影響因素的臨床報(bào)道較多，杜智勇等[7]的近期報(bào)道認(rèn)為輔助化療對(duì)延長(zhǎng)UTUC患者總生存期和腫瘤特異性生存期有積極作用；梁成才等[8]的近期報(bào)道證實(shí)了鱗狀或腺樣分化是UTUC患者根治術(shù)后總生存率和腫瘤特異性生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；劉彬等[9]的分析認(rèn)為UTUC復(fù)發(fā)率較高，多發(fā)生在根治術(shù)后3年內(nèi)，并證實(shí)無(wú)蒂狀腫瘤、≥pT3期及脈管淋巴侵犯是UTUC術(shù)后尿路外復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，關(guān)于UTUC患者術(shù)后無(wú)瘤生存的報(bào)道極為少見(jiàn)。臨床報(bào)道[10]認(rèn)為UTUC術(shù)后無(wú)瘤生存與腫瘤復(fù)發(fā)并無(wú)直接關(guān)系，但無(wú)瘤生存是影響患者總生存期及生存質(zhì)量的主要因素之一。因此，明確影響UTUC患者根治術(shù)后無(wú)瘤生存的危險(xiǎn)因素十分必要。

本研究85例患者無(wú)瘤生存時(shí)間19～63個(gè)月，中位無(wú)瘤生存時(shí)間38.5個(gè)月，3年無(wú)瘤生存率為54.12%，提示UTUC患者術(shù)后預(yù)后不容樂(lè)觀。單因素分析顯示性別、腫瘤大小、腎腫瘤部位、術(shù)式等與無(wú)瘤生存無(wú)明顯關(guān)系，影響UTUC患者根治術(shù)后3年無(wú)瘤生存的因素包括:①年齡。流行病調(diào)查[11]顯示，年齡是影響UTUC患者的重要因素之一，一方面與高齡患者極易免疫、代謝功能差有關(guān)；另一方面與患者難以耐受多種治療方案有關(guān)。②吸煙史。吸煙被認(rèn)為是膀胱腫瘤最重要的危險(xiǎn)因素，臨床報(bào)道[12]顯示，大約50%膀胱腫瘤患者均有吸煙史。但目前臨床上很少有報(bào)道證實(shí)吸煙與臨床UTUC患者預(yù)后的關(guān)系，Tao等[13]對(duì)1632例腫瘤患者進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)診斷腫瘤后繼續(xù)吸煙的死亡風(fēng)險(xiǎn)比診斷后戒煙者高59%，其中膀胱腫瘤確診后仍吸煙、戒煙者的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異顯著(HR=2.95)，證實(shí)腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)與戒煙與否有顯著的相關(guān)性。楊新選等[14]的研究顯示，45.7%的有吸煙史的男性T1期高級(jí)別UTUC患者出現(xiàn)根治術(shù)后復(fù)發(fā)，并認(rèn)為有吸煙史是導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。③腫瘤數(shù)目。目前關(guān)于UTUC多灶性的常見(jiàn)理論包括單克隆腔內(nèi)種植學(xué)說(shuō)、多克隆區(qū)域癌化學(xué)說(shuō)兩種，前者認(rèn)為多發(fā)性腫瘤是一個(gè)單一遺傳轉(zhuǎn)化的細(xì)胞種植于上皮所致，較多的內(nèi)尿路上皮細(xì)胞更易隨機(jī)發(fā)生癌變[15]，故多灶性UTUC患者的預(yù)后可能更差。④TNM分期。TNM分期已被證實(shí)為導(dǎo)致臨床多種腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存率降低、生存質(zhì)量下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，對(duì)于UTUC而言，TNM分期直接體現(xiàn)了患者病情嚴(yán)重程度、侵襲和遷移能力，尤其是腫瘤浸潤(rùn)深度可進(jìn)一步影響預(yù)后[17]。⑤分級(jí)。臨床研究[18]顯示，G3級(jí)UTUC患者腫瘤分化程度往往更傾向于低分化或鱗狀、腺樣分化，可影響遠(yuǎn)期預(yù)后。⑥術(shù)后膀胱灌注化療。術(shù)后預(yù)防性實(shí)施膀胱灌注干預(yù)可及時(shí)殺滅散在癌細(xì)胞并調(diào)節(jié)膀胱內(nèi)免疫狀態(tài)。吳肖冰等[19，20]的報(bào)道顯示腫瘤細(xì)胞易順尿流方向種植，復(fù)發(fā)的膀胱癌大部分位于膀胱創(chuàng)面及膀胱頸附近，UTUC根治術(shù)后予預(yù)防性膀胱灌注化療可降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，適當(dāng)延緩膀胱癌的復(fù)發(fā)時(shí)間，與本研究一致，但受高齡患者基礎(chǔ)條件差等的影響，本組大部分患者均為給予膀胱灌注治療。

本研究COX模型多因素分析進(jìn)一步證實(shí)了高齡、吸煙史、多發(fā)性灶、TNM分期均為影響UTUC患者根治術(shù)后無(wú)瘤生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后膀胱灌注化療是根治術(shù)后無(wú)瘤生存的保護(hù)因素。因此，建議臨床應(yīng)高度重視并針對(duì)性制定干預(yù)措施，如積極改善高齡患者機(jī)體耐受情況，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)與臨床護(hù)理；對(duì)有吸煙史的患者加強(qiáng)健康宣教；對(duì)于能耐受膀胱灌注化療的患者在根治術(shù)后合適時(shí)間給予預(yù)防性膀胱灌注化療等。