類風濕關節(jié)炎心血管風險及中藥有效成分對其干預的 研究進展

張曉剛　李振彬　劉彥卿

【摘 要】 在查閱諸多文獻和專著的基礎上，回顧和總結類風濕關節(jié)炎心血管風險的流行病學和發(fā)生機制，對臨床常用的中藥有效成分的抗炎及改善心血管損傷的機制進行綜述，并對中藥有效成分治療類風濕關節(jié)炎提出展望。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；心血管；動脈粥樣硬化；中藥；中藥有效成分

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性四肢小關節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)，并可引起多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，可累及心、肺、腎及血液等器官和組織。其患病率約占世界總人口數(shù)的0.5%～1%，我國的發(fā)病率約為0.3%。RA患者的人均壽命比正常人縮短5～15年。RA患者心血管疾?。–VD）的發(fā)生率和病死率風險增加，普遍認為RA是心血管的獨立危險因素。中藥有效成分用于治療RA并對其所致心血管損傷的干預成為研究的熱點。

1 RA并發(fā)心血管疾病的流行病學

目前，國內(nèi)外大量研究顯示，RA患者合并心血管疾病的發(fā)生率和死亡率均較普通人群增加[1-3]。有研究顯示，在校正年齡、性別等因素后，其心血管事件的發(fā)生率為正常人群的3.96倍[4]。我國的一項小樣本研究顯示，RA心血管病變發(fā)生率約為29%[5]。瑞典報道的為16%[6]，西班牙報道的約為24.2%[7]。RA心血管事件發(fā)生率增高這一現(xiàn)象并不能完全用傳統(tǒng)的心血管危險（如高血壓、糖尿病等）因素來解釋[8]，RA被認為與高血壓、糖尿病一樣是CVD的獨立危險因素[4]。RA患者慢性炎癥所致動脈粥樣硬化是CVD的主要病因。

目前研究顯示，RA并發(fā)CVD最常見的為慢性充血性心力衰竭（CHF），以及缺血性心臟病、心律失常等[9-11]。RA患者發(fā)生心力衰竭的風險是正常人的2倍[12]。在出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭的RA患者中，發(fā)生慢性充血性心力衰竭之前近6個月的紅細胞沉降率（ESR）高于40 mm·h-1的患者比例最高，該結果提示RA患者CHF的發(fā)生可能與炎性反應相關，RA患者心血管事件發(fā)生率及死亡率高，可能與全身性炎性反應標志物有關[13]。

2 RA并發(fā)CVD的機制

RA最基本的病理改變?yōu)榛ぱ?，慢性炎性反應貫穿其病程的始終。動脈粥樣硬化被認為是一種動態(tài)的、可逆的慢性炎性反應所致的血管損傷，其特征是血管內(nèi)膜被活化的單核/巨噬細胞和T細胞侵蝕，RA病程中的炎性反應及其免疫學機制與動脈粥樣硬化斑塊的形成具有明顯的相似性[8]。

RA患者出現(xiàn)CVD，并非由于病情的長短而是與疾病的嚴重程度相關，全身高度炎癥是CVD發(fā)病率增高的關鍵因素[14-15]。在RA發(fā)生發(fā)展過程中，其關節(jié)滑膜組織中存在著大量的炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-6等，這些細胞因子是公認的CVD的獨立危險因素，進入血液循環(huán)后可以直接上調血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中基質金屬蛋白酶（MMPs）、細胞黏附分子、膠原酶等的表達，從而介導了血管內(nèi)皮功能的損傷，并且還會影響脂質代謝及導致胰島素抵抗，促進RA患者動脈粥樣硬化的形成及斑塊脫落。RA患者的炎性反應程度與其動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關，有效控制RA的炎性反應，可能減少心血管事件的發(fā)生率。此外，RA本身所致血管炎、RA患者運用某些抗風濕藥物及自身攜帶的某些易感基因也是RA易發(fā)CVD的重要原因[16]。

3 RA治療用藥對心血管的影響

針對RA的治療，目前臨床上常用的藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥（DMARDs），及以TNF-α抑制劑為主的生物制劑。眾所周知，傳統(tǒng)的非阿司匹林NSAIDs和特異性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑均具有不同程度的心血管風險。2008年美國風濕病學會（ACR）NSAIDs使用推薦意見提出，該類藥物均不同程度存在心血管風險，對具有中、高度心血管危險因素的RA患者應首選對乙酰氨基酚或萘普生，同時服用阿司匹林。有研究證明，甲氨蝶呤及TNF-α抑制劑可明顯減少RA患者發(fā)生心血管事件的風險[17-18]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑對中、重度充血性心力衰竭并無益處[19]。另外被認為，DMARDs包括來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)孢素，單獨使用可使心血管事件的發(fā)生率增加80%[20]?？傊?，這些藥物可有效控制RA患者全身炎性反應，可能對心血管有益，但其本身卻存在著不同程度的心血管風險。

4 中藥有效成分對RA及其心血管風險的干預

RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇。風寒濕三氣雜至合而為痹，風寒濕熱之邪侵犯人體肌肉、關節(jié)等，致使氣滯血瘀、筋脈痹阻，形成血瘀證，從而引起關節(jié)腫痛，甚至侵犯心肺等重要臟器。近年來，中藥有效成分用于治療RA并對其所致心血管損傷的干預成為研究的熱點。目前，國內(nèi)風濕病臨床常用的中藥有效成分有銀杏葉提取物、燈盞花素、丹參酮、川芎嗪、黃芪提取物等。

4.1 銀杏葉提取物 銀杏屬銀杏科植物中藥，具有活血化瘀、通絡止痛等功效，其提取物的主要成分是銀杏黃酮類和銀杏內(nèi)酯類化合物，具有抗炎、抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。有研究顯示，銀杏達莫治療RA合并心臟病變患者，能夠顯著改善其心臟病變臨床癥狀[21]。銀杏葉提取物可以明顯抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠的炎性細胞因子、減輕關節(jié)炎指數(shù)及改善關節(jié)腫脹癥狀[22]。

4.2 燈盞花素 燈盞花為菊科植物短葶飛蓬的全草，具有祛風除濕、活血化瘀、通絡止痛的功效。燈盞花素為其有效提取物，主要成分是燈盞乙素。燈盞花素可有效減少血小板計數(shù)、抑制血小板聚集，并通過抑制血栓素A2（TXA2）及提高前列環(huán)素的水平，降低血液黏滯度，改善微循環(huán)，降低心臟前后負荷而改善心功能[23-24]。燈盞花聯(lián)合來氟米特可明顯降低RA患者TNF-α以及IL-1β的表達[25]，而且燈盞花素可有效減少滑膜組織中MMP-3的表達，同時增加金屬蛋白酶組織抑制物-1的表達[26]。

4.3 丹參酮 丹參又名赤參，為雙子葉植物唇形科丹參的干燥根及根莖，具有活血、祛瘀、止痛等功效。其主要有效成分為丹參酮ⅡA，可抑制TNF、IL-1β等炎癥細胞因子的釋放而具有免疫調節(jié)作用，還可抑制血栓形成及血小板聚集而改善循環(huán)[27]。丹參酮ⅡA可能通過抑制炎癥反應、降低MMP-1表達，提高動脈粥樣硬化斑塊中膠原蛋白含量而具有抗動脈粥樣硬化作用，還可通過提高心肌細胞ATP酶活性，從而抑制過氧化氫誘導的心肌細胞凋亡而具有保護心肌細胞的作用[28-29]。丹參酮ⅡA用于治療RA，可能與其誘導RA成纖維樣滑膜細胞調亡有關[30]。有研究顯示，雷公藤多苷聯(lián)合丹參酮ⅡA能顯著降低大鼠佐劑性關節(jié)炎外周血TNF-α、血管假性血友病因子（vWF）水平，并且作用優(yōu)于單用甲氨蝶呤或雷公藤多苷，兩者聯(lián)用既有顯著的抗炎效果，又起到血管內(nèi)皮損傷的修復作用[31]。

4.4 川芎嗪 川芎嗪為雙子葉植物傘形科川芎的主要有效成分。川芎辛溫香燥，具有活血、止痛、祛風、行氣之功效。川芎嗪具有抗炎、抗血栓、改善微循環(huán)的作用，通過保護血管內(nèi)皮、調節(jié)前列環(huán)素I2（PGI2）/TXA2等，起到顯著的抗心肌缺血再灌注損傷的作用，同時還具有減輕心房纖維化、減少心房顫動、抑制心肌肥厚、促進缺血心肌血管新生等作用[32]。有研究顯示，川芎嗪對離體心臟具有負性肌力作用，可以改善心功能，改善血液流變學，具有抗心肌缺血、缺氧的作用[33]。另一項研究運用川芎嗪治療RA大鼠，發(fā)現(xiàn)高劑量川芎嗪能增加CD3+T細胞骨保護素（OPG）的表達，減少核轉錄因子-κB活化受體（RANK）/RANK配體（RANKL）的表達，從而控制RA骨破壞和炎癥反應[34]。

4.5 黃芪總苷、黃芪總黃酮和黃芪甲苷 黃芪總苷、黃芪總黃酮和黃芪甲苷是豆科植物黃芪的主要有效成分。黃芪味甘，性微溫，具有益氣、固表、利水之功效?，F(xiàn)代醫(yī)學研究證實，黃芪可使血壓下降、使冠狀動脈血流量增加，并能減慢心室率，改善心肌功能和抗氧自由基[35]。有研究顯示，黃芪甲苷可通過改良細胞骨架重構和抑制蛋白激酶的過度表達改善心血管功能，并可能通過下調TNF-α、提高過氧化物酶增殖活化受體γ的表達等，從而抑制動脈粥樣硬化的進展[36]。徐建華等[37]運用黃芪總苷治療RA患者，4周療程能明顯改善患者的休息痛（P < 0.05），6周療程能明顯改善休息痛和腫脹關節(jié)數(shù)（P < 0.05），8周療程能明顯改善休息痛、晨僵時間、腫脹關節(jié)數(shù)和指數(shù)（P < 0.05）。

上述中藥及其有效成分不僅具有抗炎作用，而且可以改善心血管功能，臨床上常與NSAIDs、DMARDs等聯(lián)合治療RA，既可以緩解RA患者的炎癥反應，又可以對RA所致心血管損傷予以干預。

5 結 語

RA是臨床上常見的風濕免疫病之一，也是公認的難治病之一。雖然隨著醫(yī)學的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出新的治療藥物（如諸多生物制劑等）和治療方案使RA病情控制和預后獲益良多；但是臨床上仍然存在著一些不可回避的問題困擾著風濕科醫(yī)師，其中RA的心血管損害顯得尤為突出。中藥作為中醫(yī)學的瑰寶，大量研究證實諸多有效成分不僅具有抗炎抗風濕作用，而且可以改善心血管功能。但究竟哪種有效成分或者有效成分的組合對RA的抗炎作用及心血管損傷的干預作用更強仍不得而知。運用現(xiàn)代科學方法和技術，對中藥有效成分進行較深入的研究，進一步明確不同有效成分或其聯(lián)合對RA及其心血管損傷的干預作用，以期為RA的臨床治療和用藥提供更多依據(jù)。

6 參考文獻

[1] OLUMUYIWA-AKEREDOLU OO，SOMA P，BUYS AV，et al.Characterizing pathology in erythrocytes using morphological and biophysical membrane properties：Relation to impaired hemorheology and cardiovascular function in rheumatoid arthritis[J].Biochim Biophys Acta，2017，1859（12）：2381-2391.

[2] CROWSON CS，ROLLEFSTAD S，IKDAHL E，et al.

Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2018，7（1）：48-54.

[3] CHAUHAN K，ACKERMAN MJ，CROWSON CS，et al.

Population-based study of QT interval prolongation in patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2015，33（1）：84-89.

[4] 徐建華，唐茜.心血管疾?。侯愶L濕關節(jié)炎患者不可忽視的隱形殺手[J].中華風濕病學雜志，2011，15（11）：729-730.

[5] 唐茜，徐建華，肖會，等.類風濕關節(jié)炎合并心血管病變患者血清同型半胱氨酸水平及其與亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性的關系[J].臨床內(nèi)科雜志，2010，27（12）：815-817.

[6] KAPETANOVIC MC，LINDQVIST E，SIMONSSON M，et al.Prevalence and predictive factors of comorbidity in rheumatoid arthritis patients monitored prospectively from disease onset up to 20 years：lack of association between inflammation and cardiovascular disease[J].Scand J Rheumatol，2010，39（5）：353-359.

[7] PALOMINO-MORALES R，GONZALEZ-JUANATEY C，VAZQUEZ-RODRIGUEZ TR，et al.Lack of association between macrophage migration inhibitory factor-173 gene polymorphism with disease susceptibility and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis patients from northwestern Spain[J].Clin Exp Rheumatol，2010，28（1）：68-72.

[8] 肖會，徐建華.類風濕關節(jié)炎患者合并心血管病變研究進展[J].中華風濕病學雜志，2008，12（6）：425-427.

[9] SEN D，GONZ?LEZ-MAYDA M，BRASINGTON RJ JR.

Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis[J].Rheum Dis Clin North Am，2014，40（1）：27-49.

[10] BARBHAIYA M，SOLOMON DH.Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease：an update on treatment issues[J].Curr Opin Rheumatol，2013，25（3）：317-324.

[11] LAZ?ROV? I，TOM?? ?.Cardiac Impairment in Rheumatoid Arthritis and Influence of Anti-TNFalpha Treatment[J].Clin Rev Allergy Immunol，2017，52（3）：323-332.

[12] CROWSON CS，LIAO KP，MPH MD，et al.Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease[J].Am Heart J，2013，166（4）：622-628.

[13] 崔慶日，鄭光波，張輝.類風濕關節(jié)炎的心血管損害與炎性反應的關系[J].中國醫(yī)師進修雜志，2011，34（13）：71-72.

[14] CROWSON CS，MYASOEDOVA E，DAVIS JM，et al.Increased prevalence of metabolic syndrome associated with rheumatoid arthritis in patients without clinical cardiovascular disease[J].J Rheumatol，2011，38（1）：29-35.

[15] HANSEN PR.Chronic inflammatory diseases and atherosclerotic cardiovascular disease：Innocent bystanders or partners in crime？[J].Curr Pharm Des，2018，24（3）：281-290.

[16] 崔陽，張曉.重視類風濕關節(jié)炎與心血管疾病風險的關系[J].嶺南心血管病雜志，2012，18（5）：455-456.

[17] CHARLES-SCHOEMAN C，WANG X，LEE YY，et al.

Association of Triple Therapy With Improvement in Cholesterol Profiles Over Two-Year Follow up in the Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial[J].Arthritis Rheumatol，2016，68（3）：577-586.

[18] CHARLES-SCHOEMAN C，YIN LEE Y，SHAHBAZIAN A，et al.Improvement of High-Density Lipoprotein Function in Patients With Early Rheumatoid Arthritis Treated With Methotrexate Monotherapy or Combination Therapies in a Randomized Controlled Trial[J].Arthritis Rheumatol，2017，69（1）：46-57.

[19] DEL RINC?N I，ESCALANTE A.Update of TNF-alpha antagonists and cardiovascular disease in rheumatoid arthritis[J].Curr Rheumatol Rep，2005，7（5）：395-399.

[20] SOLOMON DH，AVORN J，KATZ JN，et al.Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2006，54（12）：3790-3798.

[21] 黃傳兵，縱瑞凱.益氣通絡法聯(lián)合銀杏達莫對類風濕關節(jié)炎患者心臟病變的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2010，19（34）：4384-4385.

[22] 劉繼新，楊彥峰.銀杏葉提取物對大鼠佐劑性關節(jié)炎的治療作用與機制[J].中國新藥雜志，2012，21（8）：912-916.

[23] 石建，曾安寧，熊德高.燈盞花素改善應激性心肌病大鼠心功能異常的機制[J].中國老年學雜志，2016，36（15）：3646-3648.

[24] 趙玉娟，景增秀，康桂蘭.燈盞花素注射液治療肺動脈高壓合并右心功能不全患者的療效研究[J].青海醫(yī)藥雜志，2016，46（5）：5-8.

[25] 李振彬，沙海靜，段俊紅，等.燈盞細辛聯(lián)合來氟米特治療活動性類風濕關節(jié)炎的臨床療效及其對外周血IL-1β和TNF-α表達的影響[J].中國中醫(yī)風濕病學雜志，2006，9（3）：80-83.

[26] 李振彬，段俊紅，沙海靜，等.燈盞花素對大鼠佐劑性關節(jié)炎的治療作用及其對滑膜MMP-3、TIMP-1表達的影響[J].河北中醫(yī)，2007，29（1）：63-65.

[27] 楊志霞，李振彬，林謙，等.黃芪多糖聯(lián)合丹參酮阻斷慢性心衰大鼠NF-κB激活MIF、TNF-α及IL-6表達的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（12）：3221-3225.

[28] 王怡，高秀梅，邢永發(fā)，等.丹參酚酸B、丹參酮治療心血管疾病的藥理學研究進展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2010，44（7）：82-87.

[29] 曹慧敏，吳瑾，賈連群，等.丹參酮ⅡA對心血管系統(tǒng)藥理作用的研究進展[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（7）：1718-1722.

[30] 林小姬，接力剛，張君忠，等.丹參酮ⅡA注射液聯(lián)合來氟米特片、美洛昔康分散片治療類風濕關節(jié)炎臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（7）：41-43.

[31] 許赤多，劉純，吳南輝.雷公藤多甙聯(lián)合丹參酮ⅡA對大鼠佐劑性關節(jié)炎外周血TNF-α、vWF表達的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2009，13（9）：30-32.

[32] 于兵，朱昌苗，王艷蘋.丹參川芎嗪注射液在心血管疾病中的臨床應用進展[J].牡丹江醫(yī)學院學報，2017，38（6）：110-112.

[33] 黃文東，楊永飛，陳建文，等.丹參素與川芎嗪對心血管系統(tǒng)的協(xié)同作用[J].中國藥理學通報，2013，29（3）：432-436.

[34] 王建杰，羅文哲，齊建祥，等.川芎嗪對類風濕關節(jié)炎模型大鼠關節(jié)滑液RANK/RANKL/OPG表達的影響[J].中國老年學雜志，2011，31（5）：833-835.

[35] 龔樹春.黃芪注射液治療心絞痛60例療效分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學專業(yè)），2011，13（13）：225.

[36] 承燕，江時森.黃芪甲苷對心血管保護功能的研究進展[J].醫(yī)學研究生學報，2011，24（6）：637-640.

[37] 徐建華，徐勝前，帥宗文，等.黃芪總甙治療類風濕關節(jié)炎臨床研究[J].中國藥物與臨床，2002，2（3）：157-160.

收稿日期：2017-02-28；修回日期：2017-07-18