益賽普聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎頑固性關(guān)節(jié)腔積液的臨床觀察

蘭維婭　唐芳　馬武開

【摘 要】目的：評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎頑固性關(guān)節(jié)腔積液的療效和安全性。方法：選取類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎頑固性關(guān)節(jié)腔積液患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（復(fù)方倍他米松注射液組）、B組（益賽普組）、C組（復(fù)方倍他米松注射液+益賽普組），每組20例，分別于膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液、益賽普、復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合益賽普。于治療后1周末、2周末、1個(gè)月末觀察患者紅細(xì)胞沉降率（ESR）、

C-反應(yīng)蛋白（CRP）、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、滑膜血流信號(hào)變化等參數(shù)評(píng)價(jià)療效，同時(shí)記錄治療過程中有無不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，3組ESR、CRP、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、滑膜血流信號(hào)與治療前比較均明顯改善（P < 0.05）。A組ESR、CRP在注射后1個(gè)月末時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而B組、C組均持續(xù)改善，3組患者在疼痛指數(shù)評(píng)分、滑膜血流信號(hào)方面較治療前均改善（P < 0.05）。組間比較，3組ESR、CRP、疼痛指數(shù)評(píng)分、滑膜血流信號(hào)等指標(biāo)在治療1個(gè)月末時(shí)B組優(yōu)于A組，而C組從治療開始改善持續(xù)優(yōu)于A組、B組。治療過程中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：益賽普聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液關(guān)節(jié)腔注射治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎頑固性關(guān)節(jié)腔積液是一種能夠有效控制住炎癥反應(yīng)的方法，安全性高，不良反應(yīng)少，且不易復(fù)發(fā)，值得在臨床中推廣。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；頑固性關(guān)節(jié)腔積液；重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；復(fù)方倍他米松注射液

Clinical Observation on the Treatment of Intractable Articular Cavity Effusion of Rheumatoid Arthritis with Intraarticular Injection of Etanercept Combined with Compound Betamethasone Injection

LAN Wei-ya，TANG Fang，MA Wu-kai，CHEN Lin-ying，LU Xiang-yang，LI Yu，JIANG Zong

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the efficacy and safety of intra-articular injection of Compound Betamethasone Injection and etanercept in the treatment of intractable articular cavity effusion of rheumatoid arthritis.Methods：Sixty patients with refractory joint cavity effusion of rheumatoid arthritis were selected and randomly divided into group A（treated with Compound Betamethasone Injection），group B（treated with etanercept）and group C（treated with Compound Beta methasone Injection and etanercept）.Each group had 20 cases.Respectively at the end of a week，two weeks and a month，the erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），joint pain index and synovial blood flow signal of the patients were evaluated.The adverse reactions were also recorded during the treatment.Results：After treatment，the ESR，CRP，joint pain index and synovial blood flow signals of the three groups were significantly improved compared with those before treatment

（P < 0.05）.The difference of ESR and CRP in group A was not statistically significant（P > 0.05）at the end of a months after injection，while groups B and C were continuously improved.The three groups were improved in pain index score and synovial blood flow signal（P < 0.05）compared with those before treatment.In group comparison in ESR，CRP，pain index score and synovial blood flow signal at the end of a month，group A was better than group B，and group C was better than group A and group B from the beginning of treatment.No serious adverse reactions were found during the treatment.Conclusion：The treatment of intractable articular cavity effusion of rheumatoid arthritis with Compound Betamethasone Injection and etanercept is an effective method to control the inflammatory reaction.It has high safety，less adverse reactions and is not easy to relapse.It is worth popularizing in clinical practice.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；intractable articular cavity；etanercept；Compound Betamethasone Injection

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎和血管翳形成為病理特征的慢性自身免疫性疾病。目前，醫(yī)學(xué)手段無法治愈，且其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。若病情控制不當(dāng)，長(zhǎng)期炎癥刺激形成頑固性膝關(guān)節(jié)積液，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，可伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害。目前對(duì)于頑固性膝關(guān)節(jié)積液常規(guī)方法治療往往效果不佳，最后需行手術(shù)治療；但手術(shù)對(duì)患者損傷大，且價(jià)錢昂貴，后遺癥多。近年來，注射用重組人

Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）治療RA具有顯著療效[1]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普治療RA是一種有效的手段，可有效控制關(guān)節(jié)滑膜炎癥，緩解關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，提高患者生活質(zhì)量[2-4]。國(guó)外學(xué)者BLIDDAL等[5]基于一項(xiàng)關(guān)于益賽普關(guān)節(jié)腔注射治療經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕病藥（DMARDs）治療后效果不明顯的難治性RA患者38例進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，結(jié)果目標(biāo)關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹及評(píng)分均明顯改善，效果顯著，無不良反應(yīng)。

為進(jìn)一步明確關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療RA頑固性關(guān)節(jié)腔積液及控制全身炎性反應(yīng)的療效及安全性，本研究選取60例進(jìn)行觀察，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年4月至2017年9月在貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的門診及住院RA頑固性關(guān)節(jié)腔積液患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，每組20例。3組患者在性別、年齡、病程、發(fā)病部位等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究通過貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②慢性關(guān)節(jié)腔積液病程1年以上，藥物系統(tǒng)治療6個(gè)月后無效，并經(jīng)關(guān)節(jié)腔穿刺抽液和腔內(nèi)注射類固醇皮質(zhì)激素3次以上證實(shí)無效，病程≥3個(gè)月[6]；③浮髕試驗(yàn)（+），膝關(guān)節(jié)超聲提示關(guān)節(jié)積液無回聲區(qū) >

0.3 cm[7]；④患者均簽署知情同意書。治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)均及時(shí)與患者溝通并對(duì)癥處理，必要時(shí)可退出本臨床試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①X線示膝關(guān)節(jié)有中-重度骨破壞或關(guān)節(jié)間隙狹窄 < 3 mm；②滑膜切除術(shù)或關(guān)節(jié)置換術(shù)，8周內(nèi)接受過目標(biāo)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物者；③目前需口服糖皮質(zhì)激素（GCs）控制病情者；

④處于活動(dòng)期肺結(jié)核、乙型病毒性肝炎者；⑤合并糖尿病、感染等患者，嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器功能不全者，伴凝血功能障礙者；⑥合并惡病質(zhì)如腫瘤、艾滋病者；⑦嚴(yán)重精神疾病者；⑧依從性差者；⑨妊娠或哺乳期婦女，及有妊娠風(fēng)險(xiǎn)者。

2 方 法

2.1 治療方法 3組均行膝關(guān)節(jié)局部肌肉骨骼超聲（MSUS）定位，采用RT2800超聲儀，探頭頻率為5～13 MHz?；颊呦リP(guān)節(jié)屈曲位，探頭放在髕骨上方，聲束向前下，指向股骨遠(yuǎn)端前方和股四頭肌膛后方處及簇下間隙，分別行縱、橫、冠狀等多切面探查，選擇積液最明顯處為注射點(diǎn)。采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的利多卡因局部麻醉，用15號(hào)針頭，針尖平行于探頭方向進(jìn)針，引導(dǎo)針尖進(jìn)入滑囊后，抽盡關(guān)節(jié)腔積液，緩慢推注藥物。具體推注藥物及療程（參考近年來國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)關(guān)節(jié)腔注射生物制劑及GCs療程）如下：A組關(guān)節(jié)腔注入復(fù)方倍他米松混合液2 mL（復(fù)方倍他米松注射液1 mL + 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的鹽酸利多卡因1 mL。復(fù)方倍他米松注射液生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140160），每月定期1次，共計(jì)2次。

B組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普（上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110004，每支12.5 mg）

25 mg，溶于1 mL注射用水中，每月定期1次，共計(jì)2次。C組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射復(fù)方倍他米松混合液2 mL（配制同A組）、益賽普25 mg（配制同B組），次月定期重復(fù)給藥1次，共2次。整個(gè)過程患者既往的DMARDs繼續(xù)服用。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察注射藥物后1周末、2周末、1個(gè)月末紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、滑膜血流信號(hào)的變化。①靜脈血檢測(cè)ESR、CRP水平。②關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)評(píng)分[8]采取視覺模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行自我疼痛評(píng)價(jià)。0分，無痛；1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，劇烈疼痛。③采用Newman[9]滑膜血流信號(hào)評(píng)分：1分，無血流信號(hào)；2分，條狀散在血流信號(hào)；3分，較多短線狀及點(diǎn)狀血流信號(hào)；4分，豐富的樹枝狀及網(wǎng)狀血流信號(hào)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，多組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，治療前后比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組患者治療前后ESR、CRP比較 治療后，3組患者ESR、CRP較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。A組注射后第2周末與1周末比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），第2周末與1個(gè)月末比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；

B組、C組在2周末與1周末、1個(gè)月末與2周末比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

組間比較，治療后1周末、2周末A組和B組在ESR、CRP方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），

但C組優(yōu)于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；B組、C組在治療后1個(gè)月末均優(yōu)于A組，且

C組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2）P < 0.05

3.2 3組患者治療前后疼痛指數(shù)評(píng)分、滑膜血流信號(hào)比較 治療后，3組患者疼痛指數(shù)評(píng)分、滑膜血流信號(hào)較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P < 0.05）。3組注射后2周末與1周末比較、

1個(gè)月末與2周末比較，各指標(biāo)均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

組間比較，B組與A組治療后1周末、2周末疼痛指數(shù)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），且C組優(yōu)于A組、B組（P < 0.05）；B組與C組在治療后1個(gè)月末均優(yōu)于A組（P < 0.05），且C組

優(yōu)于B組（P < 0.05）。治療后1周末A組、B組滑膜血流信號(hào)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；C組優(yōu)于A組、B組（P < 0.05）。治療后2周末

B組、C組優(yōu)于A組（P < 0.05），且C組優(yōu)于B組

（P < 0.05）。1個(gè)月末B組滑膜血流信號(hào)較A組明顯減少（P < 0.05），C組較B組明顯減少

（P < 0.05）。見表3。

3.3 藥物安全性 治療期間A組有1例出現(xiàn)血壓升高，服用降壓藥物后好轉(zhuǎn)；1例出現(xiàn)心率增快，106次·min-1，休息后好轉(zhuǎn)；余無明顯不良反應(yīng)。3組患者治療后關(guān)節(jié)腫脹情況均明顯改善，且在注射部位及附近組織無皮膚注射反應(yīng)及感染跡象發(fā)生。治療結(jié)束后追蹤3～6個(gè)月關(guān)節(jié)腔內(nèi)均無積液。

4 討 論

當(dāng)RA處于炎性活動(dòng)明顯時(shí)，增厚的滑膜血管翳內(nèi)血流信號(hào)豐富，滑膜水腫，纖維素樣壞死，CRP、ESR炎癥指標(biāo)升高，伴有關(guān)節(jié)疼痛，甚至形成關(guān)節(jié)腔積液，且積液反復(fù)形成頑固性關(guān)節(jié)腔積液。MSUS可對(duì)RA的各種關(guān)節(jié)病變?nèi)珀P(guān)節(jié)積液、腱鞘炎、骨侵蝕、滑膜增生、滑膜血流進(jìn)行評(píng)估，能清晰顯示積液、軟骨形態(tài)、關(guān)節(jié)滑膜、關(guān)節(jié)囊、肌腱等結(jié)構(gòu)[10]，MSUS可有效觀察關(guān)節(jié)滑膜的炎性充血水腫程度，通過滑膜內(nèi)血流異常灌注情況評(píng)價(jià)RA關(guān)節(jié)滑膜炎性程度[11]。

目前，治療RA的藥物如非甾體抗炎藥、DMARDs，多起效緩慢，難以在短時(shí)間內(nèi)緩解病情，對(duì)于RA頑固性關(guān)節(jié)腔積液則更難以控制，選擇關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射強(qiáng)大抗炎作用的GCs不失為一種合理選擇。復(fù)方倍他米松注射液為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的一種長(zhǎng)效GCs，具有起效快和作用時(shí)間長(zhǎng)的特性。GCs通過抑制滑膜的充血和降低滑膜的通透性，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，減少炎癥因子釋放發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用。這與本研究結(jié)果一致，表明GCs能在短時(shí)間內(nèi)迅速控制炎癥、緩解病情。A組患者在關(guān)節(jié)腔內(nèi)GCs注射后1個(gè)月末與1周末時(shí)比較有較明顯改善（P < 0.05），同時(shí)能降低ESR、CRP 水平，但療效持續(xù)時(shí)間較短；2周末與1個(gè)月末時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。眾所周知，關(guān)節(jié)腔內(nèi)頻繁注射GCs會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨退變、關(guān)節(jié)腔結(jié)晶等，療效維持時(shí)間短，能控制住病情反復(fù)發(fā)作且安全性高的藥物則成為一種需要。

益賽普是采用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1K同型鏈單克隆抗體，通過與滑液內(nèi)及滑膜組織中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）相結(jié)合，與細(xì)胞表面受體結(jié)合被阻而發(fā)揮其生物學(xué)作用，抑制白細(xì)胞介素-28、白細(xì)胞介素-26、前列腺素及其他酶類，阻斷炎癥反應(yīng)，使誘導(dǎo)分泌TNF-α的免疫細(xì)胞凋亡[12]。一項(xiàng)基于2842例受試者的循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，每周2次皮下注射益賽普 25 mg聯(lián)用甲氨蝶呤比單用益賽普或單用甲氨蝶呤更能有效的緩解關(guān)節(jié)炎癥；運(yùn)用3年后觀察發(fā)現(xiàn)，能減緩所有受試者關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展[13]。BOONEN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，益賽普能降低急性期炎癥蛋白水平，抑制炎癥細(xì)胞向關(guān)節(jié)部位趨化聚集，減輕關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后1個(gè)月末B組、

C組ESR、CRP均優(yōu)于A組（P < 0.05），且C組優(yōu)于B組（P < 0.05）。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射益賽普后關(guān)節(jié)疼痛、血流信號(hào)等均得到持續(xù)改善，在第1個(gè)月末B組滑膜血流信號(hào)較A組明顯減少（P < 0.05），C組較B組明顯減少（P < 0.05），說明關(guān)節(jié)腔注射益賽普的長(zhǎng)期效果優(yōu)于復(fù)方倍他米松注射液。本試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于單用益賽普或復(fù)方倍他米松注射液，兩者聯(lián)合是一種安全有效的控制RA患者頑固性關(guān)節(jié)腔積液及全身炎性反應(yīng)的方法；不僅避免了激素維持時(shí)間短，更能在短時(shí)間內(nèi)有效控制炎性反應(yīng)，減輕反復(fù)注射對(duì)關(guān)節(jié)的損害[15]。研究表明，聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥，且不易復(fù)發(fā)，值得在以后的臨床治療中運(yùn)用。

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收稿日期：2017-10-12；修回日期：2018-01-14