高血壓時間治療學(xué)的臨床應(yīng)用策略

崔金剛

【摘要】高血壓是我國最常見的慢性病，是心腦血管疾病最主要的危險因素。近年來人們對高血壓的時間生物學(xué)及其時間治療學(xué)進行了大量研究，為高血壓的治療提供了新的思路，并可能有助于改善其治療現(xiàn)狀。根據(jù)高血壓患者的血壓節(jié)律特征確定個體化的時間治療方案，將成為高血壓病治療的新方法。本文綜述了近年來時間治療學(xué)在高血壓病領(lǐng)域的應(yīng)用策略。

【關(guān)鍵詞】 高血壓；時間治療學(xué)；臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R25522

【文獻標志碼】

B【文章編號】1005-0019（2018）06-275-01

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險因素。血壓與腦卒中、冠心病事件的風(fēng)險之間的正相關(guān)關(guān)系在動態(tài)血壓或家庭血壓監(jiān)測研究中得到了進一步證實。這些研究發(fā)現(xiàn)，不僅血壓的平均值很重要，血壓的晝夜節(jié)律以及數(shù)日、數(shù)周甚至數(shù)月、數(shù)年期間的血壓變異也可獨立于血壓平均值預(yù)測腦卒中、冠心病事件的發(fā)生[1]。

1人體血壓晝夜節(jié)律

在生理狀態(tài)下，健康成人在凌晨03：00～05：00時血壓水平最低，隨著清晨覺醒前后心血管系統(tǒng)功能活動的增強，血壓在短時間內(nèi)（2～4 h）達到較高的水平，這個過程稱為血壓的晨峰（Morning blood pressure surge）[2]。晨峰后血壓逐漸下降，但白天血壓仍維持在相對較高水平，夜間特別是入睡后血壓進一步下降，這一過程形成了血壓的晝夜節(jié)律。在高血壓患者、老年人、甚至部分健康人群中，其血壓的晝夜節(jié)律特征可能有所變化。根據(jù)夜間血壓下降情況分可將其分為四型：①杓型（dippers）：夜間血壓較日間下降10%～20%；②非杓型（non-dippers）：夜間血壓下降0%～10%；③超杓型或深杓型（over-dippers或extreme-dippers）：夜間血壓下降>20%；④反杓型（reverse-dippers）：夜間血壓水平高于日間[3]。

2血壓晝夜節(jié)律紊亂與心血管事件的關(guān)系

在晝夜平均血壓水平相同或相似的情況下，當血壓晝夜節(jié)律減弱或消失時，發(fā)生靶器官損害及心腦血管事件的危險性明顯增加。此外，血壓的晨峰現(xiàn)象亦被視為誘發(fā)惡性心腦血管事件的重要因素之一。隨著晨起前后血壓的快速上升，心腦血管事件的發(fā)生率明顯增加。因此，在降壓治療中有效控制夜間血壓并抑制清晨血壓的快速上升，維持正常的血壓晝夜節(jié)律，對預(yù)防心血管事件具有重要臨床意義。

夜間血壓增高和其危害性的機制尚未完全清楚，入睡后理論上迷走神經(jīng)占優(yōu)勢，而此時血壓增高是否由于交感神經(jīng)張力過高所致。入睡后血管擴張，而此時交感神經(jīng)作用反而更強，這是否更容易出現(xiàn)心血管事件，這些問題目前尚不清楚。夜間血壓的危害性還需更多、更進一步的研究。夜間血壓高的治療問題現(xiàn)在的經(jīng)驗也不多。Emma Hitt在線報告，高血壓患者在睡覺前時至少服用一種降壓藥，能明顯改善血壓的控制，從而減少心血管事件。該文作者Hermida等對661例慢性腎臟病血壓增高者睡前服降壓藥，每例均做48小時的ABPM，至少一年做一次及或調(diào)整治療后三個月再復(fù)查，隨訪時間平均54年。證實這對血壓的控制和減少心血管的危險優(yōu)于白天服藥。凡在睡前至少服用一種降壓藥者，與僅白天服降壓藥者相比，降壓效果更加，包括平均血壓的下降，其心血管事件平均下降3333%（調(diào)整HR為031、CI為95%、P<0001）。

3高血壓時間治療學(xué)

時間治療學(xué)的基本原則是根據(jù)疾病發(fā)生或發(fā)作的晝夜節(jié)律特征，通過調(diào)整給藥時間、劑量、或應(yīng)用特殊制劑，調(diào)整相應(yīng)時間段內(nèi)的藥物濃度，從而增加療效并減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。即在疾病發(fā)生的高危時段增加藥物劑量或活性，在其它時段則適度降低藥物活性。時間治療學(xué)方案有助于以最小的醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)及毒副反應(yīng)代價獲取最佳的治療效果。

就高血壓而言，血壓調(diào)節(jié)機制具有晝夜時相依賴性，因此降壓藥代動力學(xué)及藥效學(xué)常呈現(xiàn)晝夜時間依賴性。對高血壓的時間治療要考慮血壓晝夜模式和潛在服藥時間對降壓藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的限制，特別是顯著降低清晨收縮壓與舒張壓比值快速上升，使白天、夜間和24 h血壓均值恢復(fù)正常，使血壓異常晝夜模式轉(zhuǎn)為正常杓型模式，降低心血管疾病危險性。

4高血壓病的時間治療學(xué)策略

雖然積極有效的非藥物治療是降壓治療的基石，但目前血壓的控制仍主要依賴于降壓藥物。在降壓治療中應(yīng)重視降壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響。雖然目前尚無充分證據(jù)證實逆轉(zhuǎn)異常的血壓節(jié)律可使患者獲益，但我們至少應(yīng)避免因不恰當應(yīng)用降壓藥物所造成的醫(yī)源性血壓節(jié)律異常。高血壓的時間治療學(xué)大致可以從以下四個途徑實現(xiàn)：

41優(yōu)先使用長效的降壓藥物盡可能使用每日一次給藥而有持續(xù)24小時降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，最大程度的減少因血藥濃度不穩(wěn)定對血壓節(jié)律所產(chǎn)生的影響，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生[1]。然而，即使都是長效制劑，但不同類型和同一類型不同品種藥物在控制血壓變異和晨峰方面尚存在明顯差別，因為在降壓谷峰比（T/P）、平滑指數(shù)（SI）和服藥后18～24 h平均降壓幅度上存在差異，應(yīng)選擇 T/P、SI 更大，服藥后18～24 h血壓下降幅度更大的降壓藥。如果使用中、短效制劑，則需每天2-3次給藥，以達到平穩(wěn)控制血壓。

42合理的聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。為了達到目標血壓水平，許多高血壓患者需要應(yīng)用兩種或兩種以上的降壓藥物。從多種機制阻斷高血壓形成與維持的機制，可能有助于恢復(fù)正常的血壓節(jié)律。

43結(jié)合動態(tài)血壓監(jiān)測，根據(jù)患者血壓的晝夜節(jié)律特征以及所用降壓藥物的藥代動力學(xué)特點適當調(diào)整服藥時間。

有研究顯示，在未進行治療的高血壓患者中非杓型血壓的比例為38%；目前常規(guī)早上用藥的方法雖然使血壓水平得到控制，但卻使非杓型血壓的比例上升為62%。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在非杓型高血壓患者中，不同時間給藥可有效地降低24小時血壓，睡前服藥組夜間血壓下降率呈增高趨勢的比例明顯高于晨起服藥組；對非杓型的高血壓患者，睡前服藥組恢復(fù)杓型血壓的比例高于晨起服藥組（P<001） [2]。對于非杓型血壓模式的原發(fā)性高血壓患者，睡前服藥有利于其向杓型血壓模式轉(zhuǎn)換，更加平穩(wěn)地控制 24 小時血壓；而對于杓型血壓模式的原發(fā)性高血壓患者，在維持杓型節(jié)律方面，睡前給藥或早晚分次給藥優(yōu)于晨起一次給藥[3]。

44使用新型降壓藥物目前在美國已上市專門用于治療高血壓的時間治療藥物，其依靠獨特的技術(shù)使每日藥物最大濃度分配在預(yù)計血壓升至峰值或接近峰值的時間。CORE是1996年美國FDA批準的第一個用于高血壓時間治療的降血壓藥物。多中心的研究顯示CORE可有效地控制血壓晨峰現(xiàn)象和24 h的血壓水平，其對血壓的影響呈現(xiàn)劑量依賴性關(guān)系，對杓型和非杓型高血壓患者均具有良好的治療效果。Cardizem LA是2003年由美國FDA批準的地爾硫卓時間治療學(xué)藥物。納入429例高血壓患者臨床研究顯示，睡前服用Cardizem LA，其作用峰值發(fā)生在早晨6：00到中午。Innopran xLTM 是2003年美國FDA批準的β腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾時間治療學(xué)制劑。研究顯示在睡前服用 Innopran XL后其低濃度作用時間持續(xù)至凌晨4：00，作用峰效應(yīng)發(fā)生在凌晨4：00～10：00，高濃度藥物作用一直持續(xù)至下午和傍晚。新型制劑的研發(fā)及應(yīng)用是高血壓時間治療學(xué)未來發(fā)展的方向。

2014年歐洲高血壓協(xié)會（ESH）和國際高血壓協(xié)會（ISH）聯(lián)合召開高血壓年會，Shelley Wood教授的報告題是“預(yù)測心血管病動態(tài)血壓沖擊診所和家庭血壓”，認為ABPM是診治高血壓的金標準。按照現(xiàn)在國內(nèi)外高血壓診治指南，均強調(diào)對高血壓的管理，要求對高血壓患者均應(yīng)作ABPM，以觀察血壓升高的類型及降壓的療效。血壓晝夜節(jié)律與靶器官損害和心血管事件密切相關(guān)，高血壓的治療不能僅僅滿足于診室血壓得到控制，充分了解血壓晝夜節(jié)律的特征及其調(diào)節(jié)，有利于更好的維持健康的血壓類型，對于心血管疾病的防治具有重要意義。而根據(jù)高血壓時間治療學(xué)的原理，通過服藥時間的調(diào)整將為廣大高血壓患者降低心血管危險性提供新的方法，但可否延緩心血管疾病和腎臟疾病的進展，還需要更多、更大樣本的試驗來證實。

參考文獻

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[3]杜屏，王觀宇，高海來.睡前服藥對原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響[J].中國急診醫(yī)學(xué)， 2013，33（3）：243-245