沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特對比沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘療效和安全性的Meta分析

馮文濤 易紅 袁浩宇

中圖分類號 R562.2+5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0699-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.31

摘 要 目的：評價沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，納入沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特（試驗組）對比沙美特羅替卡松（對照組）治療咳嗽變異性哮喘療效（總有效率和顯效率、咳嗽消失時間、6～12個月復(fù)發(fā)率）與安全性（不良反應(yīng)發(fā)生率）的隨機(jī)對照試驗（RCT），提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項RCT，合計976例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P<0.001]、顯效率[RR=1.38，95%CI（1.22，1.56），P<0.001]顯著高于對照組，咳嗽消失時間顯著短于對照組[MD=-3.07，95%CI（-3.54，-2.59），P<0.001]，6～12個月復(fù)發(fā)率顯著低于對照組[RR=0.24，95%CI（0.11，0.54），P<0.001]，以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.58，95%CI（0.99，2.51），P=0.05]。結(jié)論：沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特對比沙美特羅替卡松單用治療咳嗽變異性哮喘療效更好，但聯(lián)合用藥時應(yīng)注意不良事件的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 沙美特羅替卡松；孟魯司特；咳嗽變異性哮喘；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of salmeterol/fluticasone combined with montelukast versus salmeterol/fluticasone in the treatment of cough variant asthma， and to provide reference for evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Chinese Journal Full-text Database， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， marked improvement rate， cough disappearance time， 6-12 months recurrence rate） and safety （the incidence of ADR） of salmeterol/fluticasone combined with montelukast （trial group） vs. salmeterol/fluticasone （control group） in the treatment of cough variant asthma were included. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluation manual 5.1.0. RESULTS： Totally 10 RCTs were included， involving 976 patients. Results of Meta-analysis showed the total response rate [RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P<0.001] and marked improvement rate [RR=1.38，95%CI（1.22，1.56），P<0.001] of trial group were significantly higher than those of control group； the cough disappearance time was significantly shorter than control group [MD=-3.07，95%CI（-3.54，-2.59），P<0.001]， and 6-12 months recurrence rate was significantly lower than control group [RR=0.24，95%CI（0.11，0.54），P<0.001]， with statistical significance. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups [RR=1.58，95%CI（0.99，2.51），P=0.05]. CONCLUSIONS： The salmeterol/fluticasone combined with montelukast is better than of salmeterol/fluticasone in the treatment of cough variant asthma， but great importance should be attached to the occurrence of adverse events when using drug combination.

KEYWORDS Salmeterol/fluticasone； Montelukast； Cough variant asthma； Meta-analysis

咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）是一種特殊的哮喘，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽，無明顯喘息、氣促等體征。糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等哮喘治療藥物對其治療有效[1]。2000年，我國兒童的哮喘發(fā)病率為1.97%，其中CVA占7.80%，隨著空氣質(zhì)量的惡化，這一比例將逐漸增高，給更多患兒及其家庭造成嚴(yán)重的影響[2]。CVA與哮喘的發(fā)病機(jī)制極為相似，均由變應(yīng)原致敏及其他原因?qū)е禄颊吆粑姥装Y變化、呼吸道重構(gòu)以及呼吸道反應(yīng)性增高[3]。CVA的主要治療藥物包括支氣管擴(kuò)張劑、吸入或口服糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗藥及茶堿類藥物[4]。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南推薦，CVA的初始治療宜選用吸入用糖皮質(zhì)激素和β受體激動藥[5]。而在糖皮質(zhì)激素和β受體激動藥的復(fù)合制劑沙美特羅替卡松基礎(chǔ)之上加用白三烯受體拮抗藥孟魯司特，是否可以使患者獲益，尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價。本研究擬采用Meta分析，對沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療CVA進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 研究限定為隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為CVA患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；③支氣管舒張劑治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭） 50或250 μg/吸，1吸/次，bid；試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉（商品名：順爾寧、白三平）10 mg，qd。兩組患者療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：①總有效率和顯效率[7]，顯效為咳嗽癥狀在1周內(nèi)基本消失；有效為咳嗽癥狀在2～4周內(nèi)消失；無效為咳嗽癥狀無明顯改善或反而加重，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；②咳嗽緩解時間和（或）咳嗽消失時間；③6～12個月復(fù)發(fā)率。安全性指標(biāo)：④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除采用除沙美特羅替卡松和孟魯司特之外其他干預(yù)措施的研究、隨機(jī)方式不明確的研究、非前瞻性研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索關(guān)鍵詞包括“Montelukast”“Seretide”“Cough variant asthma”“CVA” “Salmeterol and fluticasone”；中文檢索關(guān)鍵詞包括“孟魯司特”“順爾寧”“白三平”“舒利迭”“沙美特羅替卡松”“咳嗽變異性哮喘”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年11月。

1.3 資料提取

兩位研究者按照制定的檢索策略分別檢索文獻(xiàn)，并進(jìn)行篩選、提取數(shù)據(jù)，最后對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對。提取的資料和數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)的基本信息（題目、作者、出版時間）、受試者的基線數(shù)據(jù)（各組樣本量、平均年齡、性別分布、病程）、干預(yù)措施（試驗組與對照組藥品名稱、給藥途徑、劑量、頻次、療程）、研究的方法學(xué)信息（隨機(jī)方法等）、結(jié)局指標(biāo)與結(jié)果數(shù)據(jù)等信息。

1.4 質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0對所納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。主要包括隨機(jī)方法、盲法實施、分配隱藏、結(jié)局指標(biāo)完整性、是否有選擇性報道等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，分類變量采用相對危險度（RR）表示效應(yīng)量，各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性評價，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。對無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究（P≥0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果異質(zhì)性較大，則分析異質(zhì)性的來源后，選擇性地采用亞組分析。采用R語言Meta包對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗（Egger檢驗）。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)基本特征

檢索共獲得中文文獻(xiàn)137篇，英文文獻(xiàn)2篇。經(jīng)閱讀題目和摘要后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、非臨床試驗文獻(xiàn)等，剩余59篇，再剔除干預(yù)措施不符合要求的文獻(xiàn)，最后共計納入10篇（項）RCT[8-17]，合計976例患者，其中試驗組和對照組各488例。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果見圖2。

2.3.1 總有效率和顯效率 10項RCT（976例患者）報道了總有效率[8-17]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.33， I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，試驗組（Experimental）患者總有效率顯著高于對照組（Control），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P<0.001]，詳見圖2A。10項RCT（976例患者）報道了顯效率[8-17]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.12， I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，試驗組患者顯效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.38，95%CI（1.22，1.56），P<0.001]，詳見圖2B。

2.3.2 咳嗽消失時間 3項RCT（302例患者）報道了咳嗽消失時間[8-9，11]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.58， I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，試驗組患者咳嗽消失時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.07，95%CI（-3.54，-2.59），P<0.001]，詳見圖2C。

2.3.3 6～12個月復(fù)發(fā)率 2項RCT（194例患者）[15，17]隨訪6個月，1項RCT（96例患者）[9]隨訪12個月，考察治療后的復(fù)發(fā)情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99， I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，試驗組患者6～12個月內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.24，95%CI（0.11，0.54），P<0.001]，詳見圖2D。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 7項RCT（702例患者）報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[8-10，12-15]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.58，95%CI（0.99，2.51），P=0.05]，詳見圖2E。

2.4 咳嗽緩解時間

2項RCT（102例患者）對用藥后咳嗽緩解時間進(jìn)行了報道[9，11]，2項研究有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I 2=89%），無法合并分析。研究報道試驗組患者的咳嗽緩解時間明顯短于對照組。

2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚分析

2.5.1 敏感性分析 由于其中1項研究的研究對象為兒童[9]，給藥劑量也不盡相同，因此排除該研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率依然高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23，95%CI（1.16，1.30），P<0.001] ，詳見圖3。

2.5.2 發(fā)表偏倚分析 以總有效率為指標(biāo)，采用R語言Meta包對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，繪制倒漏斗圖。分析結(jié)果顯示，各研究間不存在顯著性差異（t=1.74，P=0.12），說明該研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，總有效率的倒漏斗圖見圖4。

3 討論

CVA又被稱為隱匿性哮喘[18]，主要臨床表現(xiàn)為慢性持續(xù)性劇烈干咳，可發(fā)展成典型哮喘，支氣管擴(kuò)張劑對其有效，而其他常規(guī)止咳藥療效甚微。由于與典型哮喘具有極為相似的機(jī)制，臨床上常采用典型哮喘的治療方案進(jìn)行治療[6]。主要治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張藥（β2受體激動藥或氨茶堿），或者兩者的復(fù)方制劑，如布地奈德福莫特羅、沙美特羅替卡松等。

白三烯是花生四烯酸代謝產(chǎn)生的一種炎性介質(zhì)，能刺激人體支氣管平滑肌，引起支氣管平滑肌收縮，還能刺激黏液分泌、增加血管通透性、促進(jìn)黏膜水腫形成。白三烯是哮喘的發(fā)病機(jī)制中一種重要的炎癥介質(zhì)。孟魯司特是一種特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗藥，能阻斷白三烯的生物學(xué)活性。本文納入10項關(guān)于沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療CVA的研究，均以單用沙美特羅替卡松作為對照。相比單用沙美特羅替卡松，聯(lián)合用藥具有更高的總有效率和顯效率、更短的咳嗽消失時間、更低的復(fù)發(fā)率，同時不良反應(yīng)均較為輕微，適當(dāng)對癥處理均可緩解。

本文存在的局限性在于，所納入的10項關(guān)于沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療CVA的研究，均采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，但均未對盲法作詳細(xì)描述，可能存在選擇性偏倚，影響研究結(jié)果的證據(jù)等級。所有納入文獻(xiàn)多數(shù)都采用一致的給藥方式，且多數(shù)給藥劑量一致，但療程卻存在一定差異，也可能造成一定的偏倚。

因此，本研究顯示，在中國人群中，沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療CVA，能顯著增加療效、縮短病程、降低復(fù)發(fā)率，但同時可能導(dǎo)致不良反應(yīng)有所增加。受納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論仍需要大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究加以驗證。

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（收稿日期：2017-06-27 修回日期：2018-01-16）

（編輯：劉明偉）