納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的研究進(jìn)展

曹曉孚 孟路華 劉振 馮蕾 趙艷艷 李蘭芳 閆春章

中圖分類號 R943 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0716-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.35

摘 要 目的：為設(shè)計(jì)用于聯(lián)合給藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的新型納米藥物載體提供參考。方法：以“納米藥物載體”“聯(lián)合給藥”“多藥耐藥”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2012-2017年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥中的優(yōu)勢及聯(lián)合給藥的類型進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)282篇，其中有效文獻(xiàn)47篇。藥物經(jīng)納米載體包載后具有增加藥物在腫瘤部位的蓄積、延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間、促進(jìn)藥物在腫瘤部位的靶向遞送、控制聯(lián)合給藥藥物比例、增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的協(xié)同作用等優(yōu)勢。納米載體可以介導(dǎo)不同類型藥物的聯(lián)合給藥用于逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥。聯(lián)合遞送的藥物組合類型包括化療藥與化療藥、化療藥與多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑、化療藥與小干擾RNA、化療藥與單克隆抗體、天然產(chǎn)物與天然產(chǎn)物等。其中，采用化療藥與其他藥聯(lián)合給藥是最常見的聯(lián)合給藥類型。納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥是逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的非常具有潛力的給藥形式，但目前均未進(jìn)入臨床階段。為使納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥更好地應(yīng)用于臨床，在處方工藝和臨床效果評價等方面尚需大量的研究工作。

關(guān)鍵詞 納米藥物載體；聯(lián)合給藥；腫瘤多藥耐藥；綜述

腫瘤多藥耐藥（MDR）是指腫瘤細(xì)胞在對一種化療藥產(chǎn)生耐藥的情況下同時對一系列不同結(jié)構(gòu)和不同機(jī)制的化療藥產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象，MDR是臨床上導(dǎo)致化療失敗的重要原因[1]。MDR發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，包括細(xì)胞內(nèi)因以及腫瘤微環(huán)境改變等，MDR發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性為克服腫瘤耐藥帶來挑戰(zhàn)[2-3]。目前有研究報道的逆轉(zhuǎn)MDR的策略很多，包括應(yīng)用新型藥物遞送系統(tǒng)遞送化療藥、采用MDR逆轉(zhuǎn)劑與傳統(tǒng)化療藥聯(lián)合給藥等[4-6]。與臨床單一藥物治療比較，聯(lián)合給藥對耐藥腫瘤具有更好的療效，目前臨床上往往采用聯(lián)合給藥的策略治療耐藥腫瘤或降低耐藥腫瘤的發(fā)生率[7]。采用納米藥物載體共載需聯(lián)合給藥的藥物可進(jìn)一步增強(qiáng)對耐藥腫瘤的增殖抑制作用，為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR提供了很好的藥物遞送平臺[8-9]。

采用藥物遞送系統(tǒng)聯(lián)合遞送化療藥與MDR逆轉(zhuǎn)劑是近年來一種非常有前景的逆轉(zhuǎn)MDR的策略[6]。有研究報道的可以用于聯(lián)合遞送藥物的常用納米藥物載體包括脂質(zhì)體、納米粒、膠束、脂質(zhì)體、納米乳和納米凝膠[7]。納米載體可以通過高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)、延長體內(nèi)循環(huán)時間、靶向給藥等增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)MDR的效果。筆者以“納米藥物載體”“聯(lián)合給藥”“多藥耐藥”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2012-2017年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)282篇，其中有效文獻(xiàn)47篇?，F(xiàn)對納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR中的優(yōu)勢及聯(lián)合給藥的類型進(jìn)行綜述，以期為設(shè)計(jì)新型納米藥物載體聯(lián)合給藥用于逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR提供參考。

1 納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥的優(yōu)勢

藥物遞送系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR中的應(yīng)用研究越來越多，納米藥物載體可以通過多種形式增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)MDR的效果，包括：（1）增加藥物在腫瘤部位的蓄積；（2）延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間；（3）提高靶向治療效果；（4）保證聯(lián)合藥物作用的最佳比例；（5）納米載體材料自身逆轉(zhuǎn)耐藥[10]。納米藥物載體通過上述機(jī)制進(jìn)一步增強(qiáng)聯(lián)合給藥的效果，更好地逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

1.1 增加藥物在腫瘤部位的蓄積

具有合適粒徑的納米藥物載體可通過EPR效應(yīng)增加化療藥在腫瘤部位的蓄積。藥物外排蛋白在耐藥腫瘤細(xì)胞中顯著高表達(dá)，從而降低了化療藥在細(xì)胞內(nèi)的濃度，包載化療藥的藥物載體可以通過內(nèi)吞作用進(jìn)入耐藥腫瘤細(xì)胞，避免了腫瘤細(xì)胞膜上的P-糖蛋白（P-gp）的外排作用。因此，與游離藥物比較，采用藥物載體遞送藥物可達(dá)到更好地逆轉(zhuǎn)MDR的作用[11]。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，粒徑在20～200 nm之間的粒子可以通過EPR效應(yīng)和內(nèi)吞作用增加藥物的攝取和被動靶向作用[12]。

Shi CH等[12]采用聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚己內(nèi)酯/聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（TPGS）混合膠束共載多西紫杉醇和自噬抑制劑氯喹逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，制備得到的膠束粒徑適宜，可通過EPR效應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)吞增加藥物在乳腺癌耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞的蓄積。對耐藥細(xì)胞處理48 h后，與游離多西紫杉醇比較，混合膠束的半數(shù)抑制濃度下降134.16倍，這與藥物在腫瘤細(xì)胞的蓄積增加有關(guān)。與游離多西紫杉醇和單獨(dú)載多西紫杉醇的膠束比較，共載紫杉醇和氯喹的膠束對MCF-7細(xì)胞和MCF-7/ADR細(xì)胞具有更強(qiáng)的治療作用。

1.2 延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間

納米藥物載體可通過聚乙二醇修飾等延長化療藥在體內(nèi)的循環(huán)時間。常用的可對載體進(jìn)行修飾的材料包括聚乙二醇、泊洛沙姆、TPGS等[8]。經(jīng)過修飾的藥物載體可通過降低單核巨噬細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，從而在一定程度上克服MDR。

Abouzeid AH等[13]采用聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺和維生素E為材料制備混合膠束共載紫杉醇和姜黃素逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥。體外釋放研究結(jié)果顯示，在最初4 h時僅有10%的藥物釋放，在48 h時藥物的釋放也僅增加10%，證明以聚乙二醇為材料制備的膠束具有較好的緩釋作用，能延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間。

1.3 促進(jìn)藥物在腫瘤部位的靶向遞送

對納米藥物載體進(jìn)行靶向性修飾可進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的靶向性效果，增加藥物在腫瘤部位的蓄積，增強(qiáng)對耐藥腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用，并降低藥物的毒副作用。納米藥物載體表面修飾的靶向分子可通過與腫瘤細(xì)胞表面特異性高表達(dá)的受體結(jié)合達(dá)到靶向遞送藥物的作用[14]。常見的靶向修飾分子包括葉酸[15]、透明質(zhì)酸[16]、細(xì)胞穿膜肽[17]、轉(zhuǎn)鐵蛋白[18]和生物素[19]等。

Liu Q等[20]制備了透明質(zhì)酸修飾的共載黃芩素和阿霉素的納米脂質(zhì)載體，體內(nèi)外研究結(jié)果表明，與單獨(dú)的阿霉素比較，制備的靶向功能化納米粒對乳腺癌耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞和乳腺癌耐藥腫瘤具有更強(qiáng)的增殖抑制作用。Zou WT等[21]制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的共載紫杉醇和P-gp抑制劑Tariquidar的聚合物膠束逆轉(zhuǎn)卵巢癌MDR。體外細(xì)胞毒性結(jié)果顯示，采用靶向膠束包載的紫杉醇與游離紫杉醇比較對卵巢癌耐藥SKOV-3TR和A2780-ADR細(xì)胞的增殖抑制作用顯著增強(qiáng)。與A2780-ADR細(xì)胞比較，在耐藥的SKOV-3TR細(xì)胞中聯(lián)合包載紫杉醇和Tariquidar的聚合物膠束具有更強(qiáng)的靶向性效果。

1.4 控制聯(lián)合給藥藥物比例

聯(lián)合給藥的藥物比例對抗腫瘤效果的發(fā)揮起關(guān)鍵作用，不合適的藥物比例甚至可能會使聯(lián)合作用的藥物產(chǎn)生拮抗作用，降低治療效果，達(dá)不到預(yù)期的逆轉(zhuǎn)MDR的作用。采用合適的藥物載體可保證聯(lián)合給藥的藥物以固定的最佳比例到達(dá)腫瘤靶部位，發(fā)揮最佳的逆轉(zhuǎn)MDR的效果[7]。

Wang W等[22]采用黃芩素與紫杉醇聯(lián)合給藥克服肺腺癌耐藥。該課題采用具有靶向作用的分子葉酸和透明質(zhì)酸分別與紫杉醇和黃芩素共價結(jié)合，形成葉酸-紫杉醇前藥和透明質(zhì)酸-黃芩素前藥。兩個前藥通過自組裝形成納米粒，體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選出紫杉醇與黃芩素質(zhì)量比為1 ∶ 5時對耐藥肺腺癌細(xì)胞具有最強(qiáng)的協(xié)同作用，以此比例制備的納米粒在A549/PTX荷瘤鼠模型上顯示出最佳的抑制腫瘤增殖的作用，具有很好的克服MDR的作用。

1.5 增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)耐藥的協(xié)同作用

很多制備納米藥物載體的材料本身具有一定的逆轉(zhuǎn)MDR的作用，如泊洛沙姆P85、泊洛沙姆188、TPGS等，其通過抑制外排蛋白P-gp活性、下調(diào)谷胱甘肽/谷胱甘肽S移換酶、增加細(xì)胞內(nèi)活性氧、誘導(dǎo)凋亡等多種機(jī)制逆轉(zhuǎn)MDR。具有逆轉(zhuǎn)MDR作用的載體材料可通過自身形成膠束或通過對其他藥物載體進(jìn)行修飾發(fā)揮作用，并與具有逆轉(zhuǎn)耐藥作用的逆轉(zhuǎn)劑發(fā)揮協(xié)同逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[23]。

TPGS在藥物載體構(gòu)建中具有廣泛應(yīng)用，是天然維生素E的水溶性衍生物。TPGS通過影響P-gp的活性及細(xì)胞膜流動性，從而在一定程度上逆轉(zhuǎn)MDR。Assanhou AG等[24]制備TPGS和透明質(zhì)酸修飾的共載紫杉醇和氯尼達(dá)明的脂質(zhì)體逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，TPGS可通過抑制P-gp的外排作用增加紫杉醇在腫瘤細(xì)胞的蓄積，同時聯(lián)合氯尼達(dá)明的化療增敏作用增加對耐藥腫瘤的增殖抑制作用。

2 納米載體聯(lián)合給藥的種類

采用納米藥物載體聯(lián)合遞送兩種或兩種以上藥物是逆轉(zhuǎn)MDR的一大策略。聯(lián)合遞送的藥物組合類型包括化療藥與化療藥、化療藥與MDR逆轉(zhuǎn)劑、化療藥與小干擾RNA（siRNA）、化療藥與單克隆抗體、天然產(chǎn)物與天然產(chǎn)物等。其中，采用化療藥與其他藥聯(lián)合給藥是最常見的聯(lián)合給藥類型[6]。

2.1 化療藥與化療藥

臨床上采用兩種或兩種以上的化療藥聯(lián)合給藥是治療耐藥腫瘤的常見策略[25-26]。采用不同作用機(jī)制的化療藥聯(lián)合給藥可以通過作用于抗腫瘤的多個通路增強(qiáng)對耐藥腫瘤的增殖抑制作用并延緩耐藥的發(fā)生，采用納米載體遞送藥物可以進(jìn)一步增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)耐藥的效果并降低聯(lián)合作用的化療藥的毒副作用[27]。

Chen YZ等[27]采用泊洛沙姆為材料制備混合膠束共遞送化療藥紫杉醇和阿霉素，阿霉素首先與泊洛沙姆 P105共價結(jié)合，再與泊洛沙姆F127混合制備混合膠束包載紫杉醇。紫杉醇和阿霉素均為P-gp的底物，采用具有MDR逆轉(zhuǎn)作用的材料制備混合膠束可以增加紫杉醇和阿霉素在乳腺癌耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞的攝取。與單獨(dú)包載紫杉醇或阿霉素的膠束比較，共載紫杉醇和阿霉素的混合膠束在體外細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)MDR的作用。Prasad P等[28]制備聚合物脂質(zhì)納米粒共載阿霉素和絲裂霉素，考察其對敏感及耐藥人乳腺腫瘤的增殖抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與阿霉素脂質(zhì)體比較，共載阿霉素與絲裂霉素的納米?？梢允鼓退幒闪鍪笊嫫谘娱L3倍，腫瘤治愈率增加10%～20%，降低腫瘤血管生成，而且對正常組織基本無毒性。

2.2 化療藥與MDR逆轉(zhuǎn)劑

采用MDR逆轉(zhuǎn)劑可更有針對性地解決腫瘤MDR問題。在實(shí)驗(yàn)研究中，采用化療藥與MDR逆轉(zhuǎn)劑聯(lián)合給藥是最常見的逆轉(zhuǎn)MDR的方法[29-31]。MDR逆轉(zhuǎn)劑可以通過作用于腫瘤耐藥發(fā)生的機(jī)制通路逆轉(zhuǎn)耐藥，包括抑制外排蛋白表達(dá)、誘導(dǎo)凋亡、抑制細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)耐藥腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激等。MDR逆轉(zhuǎn)劑包括傳統(tǒng)的化學(xué)類MDR逆轉(zhuǎn)劑以及天然產(chǎn)物類MDR逆轉(zhuǎn)劑[7]。

2.2.1 化療藥與傳統(tǒng)化學(xué)類MDR逆轉(zhuǎn)劑 傳統(tǒng)化學(xué)合成類的MDR逆轉(zhuǎn)劑包括維拉帕米、環(huán)孢菌素A等，其多數(shù)是通過抑制外排蛋白P-gp的表達(dá)發(fā)揮逆轉(zhuǎn)MDR的作用。Baek JS等[32]采用固體脂質(zhì)納米粒共載紫杉醇和P-gp抑制劑維拉帕米，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，與紫杉醇溶液比較，共載紫杉醇和P-gp抑制劑維拉帕米的固體脂質(zhì)納米?？梢燥@著下調(diào)乳腺癌耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞表面P-gp的表達(dá)，增加耐藥細(xì)胞對紫杉醇的攝取并增強(qiáng)對耐藥細(xì)胞的細(xì)胞毒性。Sarisozen C等[33]制備聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺為基礎(chǔ)的膠束共載紫杉醇和環(huán)孢菌素A逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，環(huán)孢素A是經(jīng)典的P-gp抑制劑。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)包載紫杉醇的膠束比較，共載紫杉醇和環(huán)孢菌素A的膠束對耐藥MDR1-MDCKⅡ細(xì)胞的細(xì)胞毒性顯著增加。

2.2.2 化療藥與天然產(chǎn)物類MDR逆轉(zhuǎn)劑 與傳統(tǒng)的化學(xué)合成類MDR逆轉(zhuǎn)劑比較，天然產(chǎn)物類MDR逆轉(zhuǎn)劑具有高效、低毒、可靶向作用于耐藥相關(guān)的多個機(jī)制通路的優(yōu)勢[34-35]。天然產(chǎn)物類的黃酮、生物堿、多酚、皂苷等都具有很好的逆轉(zhuǎn)MDR的作用，其代表藥物有黃芩素、水飛薊素、粉防己堿、黃芩素、白藜蘆醇、人參皂苷、五味子乙素等[36-37]。

Meng J等[38]制備了共載紫杉醇和白藜蘆醇的聚乙二醇化脂質(zhì)體并評估其在耐藥乳腺癌中的作用。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)包載紫杉醇或白藜蘆醇的脂質(zhì)體比較，制備的聯(lián)合脂質(zhì)體對乳腺癌耐藥MCF-7/ADR細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)包載紫杉醇或白藜蘆醇的脂質(zhì)體比較，聯(lián)合脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)時間延長，抑瘤作用增強(qiáng)。Meng LH等[39]制備共載紫杉醇和黃芩素的納米乳逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥。黃芩素具有抑制P-gp功能和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的能力。體外細(xì)胞試驗(yàn)考察不同質(zhì)量比下紫杉醇和黃芩素聯(lián)合給藥對腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果表明，紫杉醇與黃芩素質(zhì)量比在1 ∶ 1時具有最強(qiáng)的協(xié)同作用。與紫杉醇納米乳比較，共載紫杉醇和黃芩素的納米乳對乳腺癌耐藥MCF-7/Tax細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制作用。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)包載紫杉醇或黃芩素的納米乳比較，共載紫杉醇和黃芩素的納米乳可顯著增加MCF-7/Tax細(xì)胞內(nèi)活性氧、降低谷胱甘肽水平、增強(qiáng)天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與紫杉醇納米乳比較，共載紫杉醇和黃芩素的納米乳的體內(nèi)抑瘤效果更強(qiáng)。

2.3 化療藥與siRNA

基因異常表達(dá)是導(dǎo)致耐藥發(fā)生的機(jī)制之一，siRNA或miRNA介導(dǎo)RNA干預(yù)可以選擇性降低耐藥相關(guān)異常基因表達(dá)[40]。采用化療藥與特異性的siRNA聯(lián)合給藥是逆轉(zhuǎn)MDR的有效策略，目前采用化療藥與siRNA聯(lián)合給藥用于抗腫瘤的研究越來越多[40-42]。

Zhang CG等[43]構(gòu)建新型聚合物膠束聯(lián)合遞送阿霉素和P-gp的siRNA逆轉(zhuǎn)耐藥。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)包載阿霉素或siRNA的膠束比較，共載阿霉素和siRNA的聯(lián)合膠束的體外抗腫瘤作用顯著增強(qiáng)，尤其是對肝癌耐藥HepG2/ADM細(xì)胞，這種作用是由P-gp的下調(diào)引起的。聯(lián)合膠束在體內(nèi)也表現(xiàn)出較強(qiáng)的協(xié)同抗腫瘤作用。Reddy TL等[44]制備pH敏感的脂質(zhì)體共遞送紫杉醇和凋亡相關(guān)基因B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）siRNA以逆轉(zhuǎn)凋亡相關(guān)的腫瘤耐藥。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與載單藥的脂質(zhì)體比較，共載紫杉醇和Bcl-2 siRNA的脂質(zhì)體可以顯著抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長。紫杉醇與具有MDR逆轉(zhuǎn)作用的Bcl-2 siRNA可發(fā)揮協(xié)同作用抑制耐藥腫瘤增殖。

2.4 其他

由于臨床上腫瘤的治療多數(shù)以化療藥為主，因此聯(lián)合給藥的研究多數(shù)集中在化療藥與其他藥聯(lián)合給藥。在文獻(xiàn)報道中，聯(lián)合給藥的形式還有很多，包括化療藥與單克隆抗體[14]、天然產(chǎn)物與天然產(chǎn)物聯(lián)合給藥[45]、天然產(chǎn)物與免疫制劑聯(lián)合給藥[46]等。

Tang JL等[45]以TPGS和聚氧乙烯月桂醚78為材料制備固體脂質(zhì)納米粒聯(lián)合遞送天然產(chǎn)物姜黃素和胡椒堿逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的腫瘤MDR。TPGS和聚氧乙烯月桂醚78可通過抑制P-gp藥物外排系統(tǒng)的作用增加耐藥腫瘤對抗腫瘤藥物的敏感性。姜黃素和胡椒堿都具有P-gp抑制作用，且胡椒堿具有增加姜黃素生物利用度的作用。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)包載姜黃素的固體脂質(zhì)納米粒比較，共載姜黃素和胡椒堿的固體脂質(zhì)納米粒可顯著增加卵巢癌耐藥A2780/Taxol細(xì)胞對藥物的攝取，最終導(dǎo)致對耐藥細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加。這種具有多重抑制作用的藥物載體在抑制腫瘤MDR上非常有潛力。Wang HY等[47]合成聚乙二醇-聚碳酸酯丁二酯制備共載阿霉素和拉帕替尼的膠束，并評價其體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的效果。細(xì)胞攝取試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)給予阿霉素比較，拉帕替尼可增加阿霉素在MCF-7/ADR細(xì)胞中的蓄積，增加耐藥細(xì)胞對阿霉素的敏感性，阿霉素與拉帕替尼聯(lián)合給藥可顯著降低耐藥腫瘤的生長。

3 結(jié)語

納米藥物載體的快速發(fā)展為提高藥物治療效果、克服腫瘤MDR問題提供了良好的載體平臺。采用納米藥物載體聯(lián)合給藥可通過多種形式增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)MDR的效果，并可通過聯(lián)合遞送不同類型的藥物達(dá)到強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的作用。納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥是逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的一項(xiàng)很有前景的策略。目前采用納米藥物載體聯(lián)合給藥逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的研究越來越多，但均未進(jìn)入臨床研究，大多數(shù)是體外研究。為使納米藥物載體介導(dǎo)的聯(lián)合給藥更好地應(yīng)用于臨床，在處方工藝和臨床效果評價等方面尚需大量的研究工作。

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（收稿日期：2017-06-11 修回日期：2018-01-09）

（編輯：余慶華）