中藥制劑外用治療斑禿療效的Meta分析及選方用藥規(guī)律探討

雷鳴 姚斌 于曉倩 王方 李偉寧

中圖分類號(hào) R275 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0828-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥制劑外用治療斑禿的療效和安全性，并探討其選方用藥規(guī)律。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等，納入中藥制劑外用（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)用藥方案（對(duì)照組）治療斑禿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用改良的Jadad法量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，并對(duì)納入方劑的藥材進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)和藥味分析。結(jié)果：共納入21項(xiàng)RCT，合計(jì)2 510例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.14，95%CI（3.04，5.65），P<0.001]；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.66，95%CI（0.40，6.79），P=0.48]。納入的21項(xiàng)RCT刪除重復(fù)的方劑后共納入方劑20首，共包含53味藥材，各種藥材的使用頻次總和為138次。其中，使用頻率較高的藥味主要為紅花、側(cè)柏葉、丹參等，藥材種類主要為補(bǔ)虛藥、解表藥、活血化瘀藥等。結(jié)論：中藥制劑外用治療斑禿的療效與安全性均較好，用藥多以補(bǔ)虛、活血化瘀為主。

關(guān)鍵詞 中藥制劑外用；斑禿；Meta分析；用藥規(guī)律

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the therapeutic efficacy and safety of TCM external treatment for alopecia areata， and to investigate the regularity of prescription selection and medicine use. METHODS： Retrieved from PubMed， EMBase， Cochrane Library， CBM and CNKI， RCTs about TCM external treatment （trial group） vs. routine regimen （control group） in the treatment of alopecia areata were included. The qualities of included studies were evaluated with modified Jadad scale after literature screening and data extraction. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. Frequency statistics and ingredient analysis were conduced among included prescriptions. RESULTS： A total of 21 RCTs were included， involving 2 510 patients. Meta-analysis showed that total response rate of trial group was significantly higher than that of control group， with statistical significance [OR=4.14，95%CI（3.04，5.65），P<0.001]. There was no statistical difference in the incidence of ADR between 2 groups [OR=1.66， 95%CI（3.04，5.65），P=0.48]. A total of 20 prescriptions among included 21 RCTs were included after the repeated prescriptions were deleted. Above prescriptions were analyzed statistically； there were 53 ingredients in 20 prescriptions， and the sum of use frequency for those ingredients was 138. The ingredients with high use frequency were Carthamus tinctorius， Platycladus orientalis， Salvia miltiorrhiza； main types of medicines were restoring vital energy， relieving exterior disorder， invigorating blood circulation and eliminating stasis， etc. CONCLUSIONS： TCM external treatment shows good therapeutic efficacy and safety. Medicines are mainly used for restoring vital energy， invigorating blood circulation and eliminating stasis.

KEYWORDS TCM external treatment； Alopecia areata； Meta-analysis； Regularity of medicine use

斑禿是一種突然發(fā)生的局限性、自身免疫性的非瘢痕性脫發(fā)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，斑禿在全世界的發(fā)病率為0.1%～0.2%[2]。目前， 研究者多認(rèn)為該病發(fā)病與自身免疫、遺傳及環(huán)境有著密不可分的關(guān)系[1]，更有醫(yī)家提出該病是一種“心身疾病”，社會(huì)、工作、生活模式的改變易加大患者心理壓力而致精神情緒不佳，從而提高了斑禿的發(fā)病率；同時(shí)，該病因其突發(fā)性的局限性片狀脫發(fā)，影響美觀，多給患者造成巨大的精神心理壓力，從而影響其工作與生活[3]。目前， 斑禿的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，而外用藥也局限于糖皮質(zhì)激素和鉀離子通道開放劑[1]，上述治療方案雖療效肯定但易復(fù)發(fā)。既往研究表明，中藥復(fù)方的辨證運(yùn)用對(duì)斑禿的治療具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較了中藥制劑外用治療斑禿的療效與安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外已公開發(fā)表的中藥制劑外用治療斑禿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入研究的患者性別、年齡不限，入選者均符合《皮膚性病學(xué)》[4]或者《中醫(yī)皮膚科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中斑禿的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 治療方法 試驗(yàn)組患者給予中藥制劑（成藥及自制制劑）外用治療，對(duì)照組患者給予化學(xué)藥外用制劑或安慰劑。

1.1.4 觀察指標(biāo) ①根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評(píng)定。臨床痊愈：皮損評(píng)分減少率≥95%；顯效：皮損評(píng)分減少率為70%～<95%；有效：皮損評(píng)分減少率為30%～<70%；無效：皮損評(píng)分減少率<30%。皮損評(píng)分減少率=（治療前皮損評(píng)分-治療后皮損評(píng)分）/治療前皮損評(píng)分×100%?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①采用其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；②原始資料為未公開發(fā)表的文獻(xiàn)或會(huì)議文章；③原始文獻(xiàn)只有單純?cè)囼?yàn)組，未設(shè)對(duì)照組；④原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；⑤患者中有嚴(yán)重肝腎功能損傷、心功能不全、妊娠期和哺乳期婦女以及精神疾病者等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等，中文檢索詞為“中藥外用” “斑禿” “臨床觀察” “隨機(jī)”等，英文檢索詞為“Herb medicine in external treatment”“Alopecia areata” “Clinical observation” “Random”等，檢索時(shí)限為均2002年1月1日-2016年12月31日。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)預(yù)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并通過會(huì)議討論解決分歧。資料提取內(nèi)容包括隨機(jī)分配的病例數(shù)、人口學(xué)特征、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生及文獻(xiàn)中選用中藥方的登記和分析等。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用改良的Jadad評(píng)分量表[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）為統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.10且I 2<50%，表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生來源。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢獲得文獻(xiàn)68篇，去除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)52篇，閱讀全文、排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終共納入21項(xiàng)RCT[8-28]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)

21項(xiàng)研究合計(jì)2 510例患者，其中試驗(yàn)組1 311例，對(duì)照組1 199例。納入研究基本信息見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 21項(xiàng)研究[8-28]報(bào)道了總有效率，其中試驗(yàn)組患者1 311例，對(duì)照組1 199例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I 2=20%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.14，95%CI（3.04，5.65），P<0.001]。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 18項(xiàng)研究[8-13，15-16，18-24，26-28]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，其中試驗(yàn)組患者1 063例，對(duì)照組患者959例。各研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 2，I 2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.66，95%CI（0.40，6.79），P=0.48]。

2.4 發(fā)表偏倚

以總有效率為指標(biāo)，以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)量的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，見圖4。結(jié)果顯示，圖形大致對(duì)稱，表明發(fā)表偏倚的可能性較低。

2.5 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)納入研究的21項(xiàng)報(bào)道[8-28]閱讀全文，刪除重復(fù)的方劑后共納入方劑20首，對(duì)上述方劑進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，得出20首方劑共包含53味藥材，各種藥材的使用頻次總和為138次。將藥材按使用頻次從高到低進(jìn)行排序，詳見表3。

2.6 藥材分類及藥味數(shù)量統(tǒng)計(jì)

對(duì)納入的20首方劑中的藥材按藥效進(jìn)行分類，有補(bǔ)虛藥11味（當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、何首烏、黃芪、黨參、甘草、芝麻、枸杞、絞股藍(lán)、旱蓮草、女貞子），解表藥10味（白芷、菊花、荊芥、桑葉、重樓、藁本、防風(fēng)、蔓荊子、薄荷、冬青），活血化瘀藥7味（紅花、丹參、桃仁、姜黃、甘松、骨碎補(bǔ)、斑蝥），溫里藥6味（干姜、花椒、辣椒、珊瑚姜、附子、肉桂），清熱藥5味（側(cè)柏葉、一枝黃花、赤芍、生地、苦參），止血藥（海艾、黑種草子）、平肝熄風(fēng)藥（天麻、白蒺藜）、收澀藥（石榴子、五倍子）、祛風(fēng)濕藥（羌活、透骨草）各2味，化濕藥（藿香）、理氣藥（川芎）、利水滲濕藥（茯苓）、化痰藥（桑白皮）、開竅藥（冰片）、殺蟲藥（蛇床子）各1味。

3 討論

本研究結(jié)果表明，中藥制劑外用治療斑禿的總有效率顯著高于外用米諾地爾酊或聯(lián)用糖皮質(zhì)激素藥膏、氮芥酒精或口服中草藥、中成藥、谷維素和胱氨酸等常規(guī)治療方案。兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)主要有刺激性皮炎、燒灼感、頭暈、惡心及頭皮瘙癢，程度均較輕微，經(jīng)處理或不經(jīng)處理均能改善并消退，患者可以耐受。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組安全性相當(dāng)。對(duì)納入研究的文獻(xiàn)中記載的中藥外用方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中紅花、側(cè)柏葉、丹參、干姜、當(dāng)歸使用頻次較高；按藥效分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中補(bǔ)虛藥、解表藥、活血化瘀藥、溫里藥使用頻次較高。

斑禿被中醫(yī)稱為“油風(fēng)”，亦名“鬼剃頭”，《外科正宗·油風(fēng)》云：“油風(fēng)乃血虛不能隨氣榮養(yǎng)肌膚，故毛發(fā)根空，脫落成片，皮膚光亮，癢如蟲行，此皆風(fēng)熱乘虛攻注而然”。這也總結(jié)了斑禿的發(fā)病由素有體虛、過食辛辣厚膩之品，加之情志抑郁化火、外感風(fēng)邪、損耗陰血、血熱生風(fēng)、風(fēng)熱上竄巔頂，導(dǎo)致毛發(fā)失于陰血濡養(yǎng)而突然脫落；久之血虛成瘀，氣血阻滯瘀于脈絡(luò)，氣血不暢，清竅失養(yǎng)則病情反復(fù)[29]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)斑禿的治療方案如下：（1）調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化增殖、增強(qiáng)胸腺外T細(xì)胞分化、提高巨噬細(xì)胞吞噬功能等免疫調(diào)節(jié)作用[30]，故多選用免疫調(diào)節(jié)劑；（2）促進(jìn)頭皮毛細(xì)血管的形成，增加局部的血流量，以達(dá)到改善毛囊周圍微循環(huán)，并直接刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖與分化，從而使毛囊由休止期轉(zhuǎn)化為生長期，故多選用周圍血管擴(kuò)張藥。而中醫(yī)的治療原則是實(shí)證以清熱通瘀為主，虛證以補(bǔ)攝為要，故在選用藥物時(shí)以清熱、活血化瘀、補(bǔ)虛藥為主。

用藥頻次最高的幾味藥中，紅花、丹參等活血祛瘀藥在《全國中草藥匯編》記載，其可祛瘀生新、活血調(diào)經(jīng)、清心除煩；側(cè)柏葉則在《本草通玄》中記載其可“烏鬢黑發(fā)”，《本草綱目》指出其主治“頭發(fā)不生”；干姜、花椒等大辛之品，可走可守，以通血脈開腠理而生毛發(fā)；當(dāng)歸在《景岳全書·本草正》中記載其“專能補(bǔ)血，又能行血，誠血中之氣藥，血中之圣藥也”，可和血補(bǔ)血以養(yǎng)新血；何首烏為補(bǔ)陰血之良藥，《本草綱目》中記載其能苦補(bǔ)腎，溫補(bǔ)肝，澀能收斂精氣，固精益腎，烏髭發(fā)；黨參、黃芪行一身之氣。而外用制劑多選用酊劑，因酒精滲透作用強(qiáng)，其性善行，可透于發(fā)層加強(qiáng)療效。

綜合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為斑禿的中醫(yī)病機(jī)多為素體陰血虧虛、生風(fēng)化熱、久虛而瘀；其治則為初期祛風(fēng)清熱、滋陰養(yǎng)血，后期則滋陰養(yǎng)血、益氣化瘀；在選擇用藥時(shí)以補(bǔ)虛藥益氣補(bǔ)血、清熱藥清解內(nèi)熱、解表藥疏散風(fēng)熱、活血化瘀藥通絡(luò)散瘀為用藥法則之要。

本研究所納入的21項(xiàng)RCT均有一定的樣本量，故有一定的參考性，但中藥制劑外用治療斑禿的文獻(xiàn)多為國內(nèi)報(bào)道，缺少英文文獻(xiàn)。此外，本研究所納入的文獻(xiàn)都是已發(fā)表的文獻(xiàn)，少許文獻(xiàn)質(zhì)量不高，且缺乏灰色文獻(xiàn)，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的局限性。在今后的研究中應(yīng)嚴(yán)格納入高質(zhì)量RCT，使臨床證據(jù)更加充分，以期綜合評(píng)價(jià)中藥制劑外用治療斑禿的療效和安全性。

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（收稿日期：2017-12-04 修回日期：2018-02-06）

（編輯：孫 冰）