維生素D對終末期腎病患者心血管保護研究進展

馮世棟 田秀娟 王妍 王漢民

【摘要】? 慢性腎臟病發(fā)病率逐年增高，進展至終末期腎病的患者明顯增加，心血管并發(fā)癥是終末期腎病患者最主要的死因，如何減少終末期腎病患者心血管并發(fā)癥發(fā)生，延緩心血管并發(fā)癥發(fā)展已成為臨床醫(yī)師的當務之急。既往研究證實維生素D缺乏及其信號通路異常是造成患者心血管疾病重要的危險因素之一。維生素D缺乏促進血管內皮損傷及動脈粥樣硬化、心室重構、甲狀旁腺素過度分泌、心血管微炎癥等，導致心血管事件發(fā)生。該文將系統闡述終末期腎病患者維生素D缺乏的病理生理機制，維生素D缺乏與心血管結構和功能改變、心血管并發(fā)癥的關系，從而對預防終末期腎病患者心血管事件發(fā)生，改善患者預后有一定臨床意義。

【關鍵詞】? 維生素D;終末期腎病;心血管保護

【Abstract】? The incidence of chronic kidney disease，especially the end?stage renal disease （ESRD），is increasing annually. Cardiovascular complications are the primary causes of the death of ESRD patients. How to decrease the incidence and prevent the progression of cardiovascular complications in ESRD patients has become an urgent task for clinicians. Previous studies have demonstrated that the vitamin D deficiency and abnormal signaling pathway are important risk factors of cardiovascular events in ESRD patients. Vitamin D deficiency can lead to the incidence of cardiovascular events by promoting the endothelial cell injury and atherosclerosis，ventricular remodeling，hyper?secretion of parathormone，cardiovascular micro?inflammatory state，etc. In this review，the pathophysiological mechanism of vitamin D deficiency and the relationship between vitamin D deficiency and cardiovascular anatomical and functional changes and cardiovascular complications in ESRD patients was systematically analyzed，aiming to provide clinical significance for preventing the incidence of cardiovascular events and improving the clinical prognosis of ESRD patients.

【Key words】 Vitamin D;End?stage renal disease;Cardiovascular protection

維生素D是人體重要的類固醇激素，在維持正常生長發(fā)育等方面發(fā)揮重要生理功能。既往研究證實維生素D缺乏與佝僂病、骨質軟化、骨質疏松等骨代謝異常有關。慢性腎臟病患者維生素D缺乏嚴重，腎功能下降與維生素D缺乏嚴重程度呈正相關，80%以上的終末期腎病患者存在嚴重維生素D缺乏[1?2]。

終末期腎病患者一半以上因心血管并發(fā)癥死亡，其中38%為心律失常、心臟驟停。研究證實維生素D缺乏是終末期腎病患者心血管結構和功能嚴重受損的重要危險因素之一。深入了解維生素D缺乏與心血管疾病關系，補充維生素D對心血管結構和功能的保護，減少因維生素D缺乏導致終末期腎病患者死亡成為臨床醫(yī)師關注的焦點。本綜述將對以上問題進行闡述，期待為終末期腎病患者心血管并發(fā)癥防治提供一定的臨床指導價值。

一、終末期腎病患者維生素D缺乏病理生理機制

維生素D在人體內有多種存在形式，皮膚在290～320 nm波長紫外線照射下通過光催化作用將7-脫氫膽固醇轉化為維生素D3，日常食物中攝入部分維生素D2和D3。后續(xù)維生素D需要經過兩次羥基化過程，第1次在肝臟經CYP450酶羥基化轉化為25（OH）D，此為維生素D在血清中最主要的存在方式，也是臨床檢測維生素D缺乏的生物形態(tài)。第二次在腎臟經1-α羥化酶催化生成1，25-（OH）2D，此為活性維生素D，發(fā)揮重要生理功能。腎臟是維生素D活化的關鍵器官之一，1，25-（OH）2D隨血循環(huán)轉運到心肌細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等靶細胞，結合維生素D受體（VDR），啟動細胞內VDR靶基因轉錄翻譯過程，參與細胞生長分化、凋亡及氧化應激、免疫應答等，從而影響心肌組織和血管結構以及功能。

相關調查數據顯示美國約30%～50%成年人存在維生素D不足或缺乏，臨床通過檢測25（OH）D將維生素D缺乏分為3個等級，≤20 ng/ml為缺乏、21～29 ng/ml為不足、≥30 ng/ml為正常。終末期腎病患者約80%出現維生素D缺乏，其發(fā)生原因主要包括：蛋白尿流失，透析流失，腎小管重吸收減少，290～320 nm波長紫外線照射減少致皮膚合成維生素D3減少，甲狀旁腺功能亢進至肝臟CYP450酶減少，磷酸酶抑制劑等[3]。終末期腎病患者因上述多種原因導致25（OH）D及1，25-（OH）2D均減少，雙重因素導致終末期腎病患者體內維生素D極度缺乏。

二、維生素D與心血管疾病關系

維生素D為人體必需脂溶性功能性類固醇激素，維生素D廣為人知的生理功能為骨代謝，但是越來越多的研究發(fā)現維生素D非骨代謝功能，心血管保護為最主要非骨代謝功能之一。已有研究結果表明血清維生素D與高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、腦卒中、2型糖尿病等心血管事件相關[4?6]。

第三世界國家健康和營養(yǎng)大型人群測試調查數據（NHANES 1988?1994）結果表明25（OH）D缺乏是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素。過去十余年對于維生素缺乏非骨代謝研究更進一步證實維生素D在心血管疾病發(fā)揮重要作用。VDR廣泛分布于人和動物組織，VDR敲除小鼠出現明顯心力衰竭癥狀，其原因包括：RAAS過度活化、心肌肥厚、惡性高血壓、心房腦鈉肽進行性升高等[7]。目前研究結果提示，維生素D可通過調節(jié)RAAS系統、增加胰島素分泌和抵抗、抑制血管再生修復、增強炎癥反應等參與心血管事件，嚴重導致心力衰竭。

三、維生素D缺乏對終末期腎病患者血管結構和功能的影響

1.? 血管內皮細胞結構和功能異常

血管內皮細胞功能正常和結構完整是內皮細胞發(fā)揮抗血管粥樣硬化、抗血小板聚集、釋放血管活性介質等重要生理作用的基礎。維生素D缺乏與內皮細胞結構和功能異常有關。實驗證實血管內皮細胞有VDR表達，維生素D信號通路在血管內皮細胞內發(fā)揮其生理作用?；钚跃S生素D減少，內皮細胞VDR表達下調，細胞內維生素D信號通路沉默，下調血管內皮細胞生長因子受體，導致內皮細胞間黏附分子表達減少、細胞內外鈣離子異常流動、內皮細胞內糖基化終末產物增加，引起血管內膜通透性增加，管壁巨噬細胞對血液中脂質攝取量增加，血小板和纖維蛋白原通過內膜層沉積于血管壁層，最終形成血管內血栓。維生素D缺乏通過引起血管內皮細胞結構破壞、功能紊亂，血管平滑肌細胞增殖、血管壁鈣化等，造成患者血管腔狹窄、血管內血栓形成、血管順應性下降等動脈粥樣硬化進程加快。

2.? 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心血管疾病獨立危險因素，延緩動脈粥樣硬化可以明顯減少心血管事件發(fā)生。維生素D缺乏導致血管平滑肌細胞VDR下調，激活單核/巨噬細胞、T細胞增生等，炎癥反應明顯增強，導致平滑肌細胞增生、收縮功能下降等。VDR敲除小鼠腎素、血管緊張素Ⅱ高度表達，增加血管緊張度和動脈硬化，實驗結果表明維生素D缺乏引起RAAS激活，導致動脈粥樣硬化。終末期腎病患者因維生素D缺乏導致RAAS過度活化，補充外源性維生素D可以抑制RAAS活性，減少動脈粥樣硬化，減少心血管事件發(fā)生。

患者維生素D缺乏與高血壓病、代謝綜合征等加重動脈粥樣硬化進程的危險因素相關。血管外周脂肪組織可影響動脈粥樣硬化，誘導平滑肌細胞增殖，影響血管收縮功能。Pelham等[8]報道維生素D缺乏影響血管周圍脂肪組織正常生理功能，血清血管緊張素Ⅱ、血管收縮素表達量增加，增強血管收縮功能。Lin等[9]報道糖尿病小鼠VDR激動劑與維甲類X受體功能類似，可以通過抑制血管氧化應激反應，從而延緩動脈粥樣硬化進程。

3.? 心肌細胞結構和功能改變

心肌細胞表達有VDR，細胞內維生素D信號通路發(fā)揮重要的生理功能，動物研究證實維生素D信號通路與心肌細胞分化和成熟、血清心房利鈉肽水平上升有關。臨床觀察維生素D缺乏造成心肌細胞受損、肌鈣蛋白T和腦鈉肽前體，血清肌酸激酶升高，心肌細胞肥大和左心室肥厚，冠狀動脈血管內血小板斑塊不穩(wěn)定，最終導致患者出現心肌梗死和心力衰竭。1-α羥化酶缺陷小鼠因1，25-（OH）2D生成障礙，導致血壓升高、左心室肥大、RAAS過度激活等[10]。臨床進一步觀察發(fā)現心肌梗死患者給予活性維生素D治療后可以減輕患者心肌梗死病情，心肌梗死后補充維生素D可以減少心肌細胞炎性介質產生，減輕心肌炎癥反應，抑制心肌細胞凋亡和心室重構，抗心肌細胞纖維化，改善患者心功能[11]。

4.? 甲狀旁腺素（PTH）過度分泌

甲狀旁腺分泌PTH，PTH參與體內鈣磷代謝，保持患者體內鈣磷代謝平衡穩(wěn)態(tài)。近年來研究發(fā)現PTH與心血管關系密切，參與血管內皮細胞增生、血管平滑肌細胞增生等，長期PTH過度分泌導致促動脈內膜粥樣硬化、血管壁鈣化、血管腔狹窄等進程加快。PTH與心力衰竭也有密切關系，許多觀察性研究發(fā)現過量PTH導致患者心力衰竭風險明顯增加。van Ballegooijen等[12]進行薈萃分析證實血循環(huán)PTH量過多增加心血管事件，而有學者進一步的薈萃分析證實過量PTH增加心血管事件和全因病死率。

終末期腎病患者多合并有甲狀旁腺功能亢進，分泌過量的PTH進入血液。甲狀旁腺細胞有VDR表達，維生素D結合VDR調控PTH分泌。終末期腎病患者體內嚴重維生素D缺乏，甲狀旁腺細胞內維生素D信號通路異常導致過度分泌PTH，增加心血管事件危險?；颊哐寰S生素D與PTH呈負性正弦曲線[13]。血清PTH減少可以減輕終末期腎病患者心血管事件發(fā)生率，減少患者死亡。進行血液透析的終末期腎病患者給予活性維生素D可以治療高PTH血癥，進一步改善心肌肥大、減少心房顫動發(fā)生率[14]。

5.? 微炎癥反應

慢性炎癥反應參與心血管事件的病理進程，美國心臟協會疾病預防控制中心推薦炎癥反應標志物CRP可以作為心血管事件的一個獨立危險因素，加拿大心血管協會推薦CRP可以作為預測心血管事件的獨立因素，減少CRP為代表的炎性因子產生、減輕炎癥反應可以明顯減少心血管事件。Shin等[15]發(fā)現AMI患者CRP與心肌梗死發(fā)生率和病死率相關，CRP為心肌梗死患者全因病死率的獨立危險因素。更進一步的研究表明激活核因子（NF）?κB信號通路增加CRP生成，增強細胞炎癥和應激反應。另有部分研究結果證實TNF?α等促炎因子與慢性心功能衰竭密切相關，維生素D治療可以明顯減少血清TNF?α表達量，延緩慢性心力衰竭病情進展[16]。給予終末期腎病透析患者積極維生素D治療，可以減少炎癥因子TNF?α等表達，減輕充血性心力衰竭和心肌肥大。

終末期腎病患者因維生素D缺乏等原因激活NF?κB信號通路，CRP長期持續(xù)表達，身體處于慢性炎癥反應狀態(tài)，長期慢性炎癥反應導致心血管結構和功能受損、部分患者出現心力衰竭。研究證實補充外源性維生素D可以抑制NF?κB信號通路激活，減少CRP、TNF?α表達，減輕炎癥反應[17]。所以終末期腎病患者合理長期維生素D補充可以明顯減少機體炎癥反應程度，減少心血管事件并發(fā)癥。

四、維生素D治療

綜上所述，對于缺乏活性維生素D的終末期腎病患者，補充外源性活性維生素D可作為防治心血管并發(fā)癥的一種有效治療方法。美國一項隊列研究橫斷面分析結果表明，1 056例慢性腎臟病血液透析患者中908例出現不同程度的25（OH）D缺乏，其中79%的患者血清25（OH）D<30 ng/ml，更甚57%的患者血清25（OH）D<20 ng/ml。相對于25（OH）D>30 ng/ml ，血清25（OH）D<10 ng/ml的患者心血管死亡風險明顯增加，10～30 ng/ml患者心血管事件發(fā)生率逐漸升高。

Agarwal等[18]報道終末期腎病患者補充活性維生素D可以明顯減少甲狀旁腺功能亢進，天然維生素D并無此功能。Zoccali等[19]研究推薦對于終末期腎病患者應該補充活性維生素D來治療因其缺乏產生的一系列并發(fā)癥，補充天然維生素D無法產生生物活性。進一步的臨床研究證實活性維生素口服治療較靜脈治療更能發(fā)揮藥物治療效果，靜脈藥物治療費用更高，僅適合于有口服藥物禁忌證患者[20]。日本一項非隨機前瞻性研究結果表明活性維生素D可以提高終末期透析患者生存率，一項薈萃分析研究結果表明活性維生素D治療可以讓終末期腎病透析和非透析患者均受益，改善患者生活質量，延長生存時間，提高生存率。

骨化三醇是臨床應用最廣泛的活性維生素D，臨床觀察發(fā)現長期骨化三醇治療可出現較多藥物劑量相關不良藥物反應，一項對于維生素D觀察性研究證實血清25（OH）D>88 ng/ml后維生素D毒性明顯增加，主要表現為高鈣血癥和尿鈣增加，導致血管鈣化、心血管事件發(fā)生率增高、多組織和器官鈣質過多沉積等。許多終末期腎病患者現已將維生素D作為常規(guī)治療藥物，但很多臨床機構并未將監(jiān)測25（OH）D作為常規(guī)檢測項目，部分患者長期服用活性維生素D可出現嚴重維生素D毒副作用，目前推薦活性維生素D安全的補充劑量為4 000? IU/d[21]。

終末期腎病患者因腎臟對鈣磷等調控能力明顯減弱，更易出現骨化三醇相關不良藥物反應。隨著帕立骨化醇和馬沙骨化醇等骨化三醇類似物應用于臨床，高鈣血癥等不良藥物反應明顯減少[22]。帕立骨化醇和馬沙骨化醇是選擇性VDR激動劑（VDRA），選擇性激活維生素D代謝通路，避免參與血鈣、鉀等代謝過程。相對于骨化三醇，帕立骨化醇等更少參與鈣磷代謝，抑制腎素產生，減少血管鈣鹽沉積和血管鈣化等[23]。已有研究證實VDRA抑制小鼠心肌細胞纖維化，臨床觀察發(fā)現VDRA可以改善左心室功能、逆轉左心室肥厚等。

五、小 結

終末期腎病患者最主要的死因是心血管事件，維生素D缺乏是心血管事件發(fā)生獨立的危險因素。維生素D缺乏直接損害心血管結構和功能、調控PTH、增強微炎癥反應等，參與心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程。因此，臨床醫(yī)師需重視終末期腎病患者心血管保護維生素D治療，通過定期檢測評估維生素D缺乏嚴重程度并制定合理有效的維生素D藥物治療方案，保護心血管結構和功能，減少患者病死率。

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（收稿日期：2018?07?19）

（本文編輯：楊江瑜）