程剛：改變藥典

徐玲玲 袁曉宇

多年來，程剛帶領(lǐng)康立生醫(yī)藥集團(tuán)的研究人員，研發(fā)出了一系列創(chuàng)新藥，備受矚目：治療糖尿病腎病的新藥，填補(bǔ)了糖尿病晚期引發(fā)的腎病無藥可醫(yī)的國際市場空白；研發(fā)的戒毒新藥，與其他戒毒藥相比，幾乎沒有成癮性；治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥，與國際上公認(rèn)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物甲氨蝶呤相比，療效和毒副作用均有明顯優(yōu)勢；研發(fā)的納米抗癌系列新藥，直接作用于癌細(xì)胞，對正常人體細(xì)胞傷害小，現(xiàn)已成功推向美國臨床。

在國家“一帶一路”建設(shè)背景下，康立生積極布局創(chuàng)新型中藥單體研發(fā)、經(jīng)典名方，向“一帶一路”沿線國家輸出優(yōu)質(zhì)的中醫(yī)藥產(chǎn)品。

叩開仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)之門

在2010年創(chuàng)業(yè)之前，程剛已經(jīng)在國務(wù)院發(fā)展研究中心從事技術(shù)經(jīng)濟(jì)工作六七年。讓他下決心創(chuàng)業(yè)，源于2009年參加的一次國際醫(yī)藥交流會(huì)議。歐美國家的醫(yī)藥專家在會(huì)議上當(dāng)面指出中國的藥品沒有歐美國家的好，印度的專家說中國的仿制藥還沒有印度的好?！把哉Z尖銳卻無法反駁?！背虅傉f當(dāng)時(shí)國產(chǎn)仿制藥的總體質(zhì)量水平確實(shí)不高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低，藥品雜質(zhì)含量超標(biāo)，與原研藥存在差距。

程剛跟醫(yī)院接觸很多，從大夫那得到了很多國產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口原研藥在臨床上的使用反饋。原研藥療效更好，副作用小，有些病人使用國產(chǎn)仿制藥會(huì)出現(xiàn)過敏、紅斑、惡心、嘔吐等現(xiàn)象。“以前沒有藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（用來檢查藥品質(zhì)量、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的基準(zhǔn)）的概念，大家都認(rèn)為是藥品本身產(chǎn)生的副作用，我們也認(rèn)可藥品會(huì)產(chǎn)生副作用。但是我們研究發(fā)現(xiàn)，有些副作用是來源于藥品的雜質(zhì)，因?yàn)橛行╇s質(zhì)是有毒性的?！碑?dāng)時(shí)通用的2005年版中國藥典只對藥品的總雜含量有所要求，但是有毒性的單雜很小的劑量就會(huì)對人體造成傷害。

程剛接觸過很多諾獎(jiǎng)獲得者，對世界的前沿狀況和醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展有所了解。他認(rèn)識到，未來我國藥品質(zhì)量一定會(huì)有所提高?！八幤诽岣哂袃蓚€(gè)點(diǎn)，一個(gè)是開發(fā)新藥，一個(gè)是仿制藥要和原研藥療效一致，副作用更小。”做好仿制藥，首先要有藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的參照。程剛決定創(chuàng)業(yè)研究藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，當(dāng)時(shí)國內(nèi)市場還是空白。

研發(fā)藥品雜質(zhì)比研發(fā)新藥更難，因?yàn)樾滤幱泄潭ǖ慕Y(jié)構(gòu)模式，是有章可循的，而雜質(zhì)完全不知道是由哪個(gè)模式套出來的，需要自己探索。雜質(zhì)量很小，要驗(yàn)證毒性，需要一點(diǎn)點(diǎn)提取確認(rèn)，確認(rèn)了結(jié)構(gòu)之后還需要把雜質(zhì)合成出來。

雖然難度很大，做出的成果是否能夠得到認(rèn)可都尚未可知，但程剛還是帶領(lǐng)研發(fā)人員埋頭苦干，兩年時(shí)間里，他經(jīng)常睡在公司。2012年，康立生成功研發(fā)出100個(gè)藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，國家食藥總局、英國皇家實(shí)驗(yàn)室、美國食品藥品監(jiān)督管理局紛紛前來考察。

因?yàn)榭盗⑸菄鴥?nèi)第一家做藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的企業(yè)，考察分外嚴(yán)苛，除了產(chǎn)品質(zhì)量、技術(shù)理論、技術(shù)實(shí)踐、平臺(tái)設(shè)備等，還對程剛個(gè)人的管理水平、公司的規(guī)章制度進(jìn)行了考察。

程剛記憶最深刻的是英國皇家實(shí)驗(yàn)室的考察，先后來了四次?！八麄兪紫葘ξ疫M(jìn)行了考察，在黑板上畫一個(gè)分子式，讓我在十分鐘內(nèi)給出最佳的合成路線?！背虅傉f。打動(dòng)英國皇家實(shí)驗(yàn)室的，還有公司的管理制度?！拔覀円?guī)章制度細(xì)到每個(gè)點(diǎn)都能監(jiān)控到位。比如我們的項(xiàng)目進(jìn)度表，能夠細(xì)化到哪天的上午還是下午完成，這一周期里每一天的計(jì)劃工作量、落地工作量，都特別清楚?！庇始覍?shí)驗(yàn)室還安排了10個(gè)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品給程剛，“我估計(jì)他們那的人都合成不出來”，程剛打趣說。程剛最終做成了8個(gè)，徹底打動(dòng)了英國皇家實(shí)驗(yàn)室，并與康立生簽訂了長達(dá)5年的藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品定制合同，2017年又簽訂了第二個(gè)5年合同，每年多達(dá)200多億。

項(xiàng)目做成了，名聲也打出去了。這之后，世界上很多醫(yī)藥大公司都開始使用康立生的藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，并且吸引了世界上排名第一的制藥廠美國輝瑞制藥和瑞士羅氏制藥前來與康立生洽談合作。

如今，康立生已經(jīng)研發(fā)出了1000多種藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，有力地填補(bǔ)了國內(nèi)中高端醫(yī)藥雜質(zhì)落后的現(xiàn)狀，不僅為康立生自己研發(fā)仿制藥做準(zhǔn)備，也為國內(nèi)其他研究單位、藥廠降低了成本。

在研發(fā)藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的同時(shí)，康立生也在研發(fā)仿制藥。仿制藥研發(fā)成功了，不僅患者可以花更少的錢買更好的藥，還可以吃上沒有進(jìn)口到中國的好藥。國家也會(huì)受益，因?yàn)檫@會(huì)降低包括進(jìn)口藥在內(nèi)整個(gè)藥品的價(jià)格。

康立生現(xiàn)在每年研究仿制藥達(dá)三四十種，研發(fā)成功的近二十種，很多藥通過了國家藥品一致性評價(jià)（即仿制藥必須和原研藥“管理一致性、中間過程一致性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性等全過程一致”）。康立生研發(fā)的仿制藥現(xiàn)在已出口國外，比如與某藥廠合作的仿制藥，一年出口歐美國家的銷量達(dá)到上百億。

除了巨大的市場經(jīng)濟(jì)收益，康立生率先實(shí)現(xiàn)了以藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)研發(fā)仿制藥的研發(fā)模式，提高了國家藥品研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。“新增補(bǔ)的藥典里，跟藥品雜質(zhì)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)有很多還是源自于我們?！背虅傋院赖卣f。

中醫(yī)藥帶上“身份證”

北京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)專業(yè)出身的程剛，對中醫(yī)藥有種割舍不斷的情結(jié)。程剛堅(jiān)信中醫(yī)未來會(huì)特別強(qiáng)，他也希望中醫(yī)藥能夠變強(qiáng)，走出國門，獲得世界的認(rèn)可。

程剛對于中醫(yī)藥現(xiàn)在在世界上不被認(rèn)可的原因有著深刻的理解?！耙?yàn)橹嗅t(yī)藥沒辦法拿出具體的數(shù)據(jù)，也沒有建立標(biāo)準(zhǔn)，全是宏觀性的概念?！蔽麽t(yī)講究的是精準(zhǔn)化，所有的結(jié)論都必須有數(shù)據(jù)。

中醫(yī)藥要想獲得世界的認(rèn)可，必須量化、標(biāo)準(zhǔn)化，而標(biāo)準(zhǔn)化就必須要建立醫(yī)療大數(shù)據(jù)。

這首先是要建立中藥單體數(shù)據(jù)庫。

2015年，屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，中藥單體的研究越來越受到國際社會(huì)的關(guān)注。這也成了中藥研究的新思路。

程剛應(yīng)用這種思路，提取了某味中藥中的一個(gè)單體，改變結(jié)構(gòu)后，做成了治療糖尿病腎病的新藥，對于修復(fù)腎臟有非常好的療效。通過這件事，程剛認(rèn)識到建立中藥單體數(shù)據(jù)庫的重要性，并且現(xiàn)已著手建立?！皢误w數(shù)據(jù)庫一旦建成，空間非常大?！背虅傉f。

中藥材的標(biāo)準(zhǔn)化也很重要。程剛接觸了很多中醫(yī)大夫，大夫很困惑，診斷、治療、方子都是對癥下藥，但病人吃了中藥卻沒效。程剛說這其實(shí)是中藥材的質(zhì)量問題。為了解決這個(gè)問題，程剛提出了基因測序的方法，為每個(gè)藥材建立數(shù)據(jù)庫，給每個(gè)道地藥材（指質(zhì)優(yōu)效佳的藥材）發(fā)一個(gè)“身份證”，里面包含了所有信息：中藥材的產(chǎn)地、中間是否使用農(nóng)藥、重金屬含量等，都一目了然。“如果這些都規(guī)范了，中藥在世界上的銷量就會(huì)特別大，也容易得到認(rèn)可。”程剛說。

中醫(yī)會(huì)根據(jù)每個(gè)人具體的病癥開具不同的方子，其實(shí)早已實(shí)現(xiàn)了西醫(yī)西藥講究的精準(zhǔn)治療。所以建立中醫(yī)病例數(shù)據(jù)庫也非常重要，中醫(yī)看完病后，要留下臨床數(shù)據(jù)，集合成大數(shù)據(jù)后，以后看中醫(yī)療效就會(huì)很清楚。

“中醫(yī)藥只有按照現(xiàn)在的科學(xué)思路發(fā)展，才能被認(rèn)可。”程剛強(qiáng)調(diào)說。