吉非替尼治療70歲以上老年非小細(xì)胞肺癌患者療效研究*

楊小花，閆平釗

陜西省銅川市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科(銅川727000)

肺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要因素，而肺癌中85%為非小細(xì)胞肺癌，而且至少有40%的患者病期為中晚期，老年肺癌的患者在逐年增加，超過67%的患者在確診肺癌時(shí)年齡超過65歲，中位年齡為70歲[1,2]。對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療以前的研究很多，但由于化療藥物的毒性作用較大，老年人常難以耐受，本研究將以70歲以上老年EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，采用吉非替尼作為一線方案，觀察其在此類人群治療過程中的有效性和可行性。

資料與方法

1 一般資料 選取我院呼吸內(nèi)科2013年1月至2015年12月收治的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者40例，隨機(jī)分為治療組22例，對(duì)照組18例，其中男19例，女21例；吸煙23例，從不吸煙17例；PS評(píng)分0-1分26例,2分14例；III期16例，IV期24例，兩組患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)：EGFR突變陽(yáng)性；IIIB或IV期；病灶可測(cè)量；腫瘤初治；ECOG評(píng)分0-2分；白細(xì)胞≥3×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤100 IU/L，總膽紅素≤1.5 mg/dl，肌酐≤1.5 mg/dl，氧飽和度≥60 mmHg。任何合并以下條件之一作為排除標(biāo)準(zhǔn)：上腔靜脈綜合征；嚴(yán)重的藥物過敏史；大量胸腹水；間質(zhì)性肺病或肺纖維化；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移；合并其他部位腫瘤。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

2 治療方法 治療組給予吉非替尼250 mg，1次/d，對(duì)照組給予吉西他濱1250 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，直至腫瘤進(jìn)展或因副反應(yīng)無法耐受或停藥，主要觀察用藥后的有效率，其次為生存時(shí)間、藥物安全性。

3 療效及評(píng)價(jià) 腫瘤療效評(píng)價(jià)在治療第1年每2月進(jìn)行評(píng)估，在治療的12～18個(gè)月，每3個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用實(shí)體瘤中的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，疾病控制率(DCR)為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)三者之和。毒性評(píng)價(jià)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SSPS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，生存時(shí)間應(yīng)用Kaplan-Meier法及Cox 回歸分析，Log-rank對(duì)生存曲線的差異進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療有效率及中位無進(jìn)展生存期 見圖1。治療組總有效率為69.3%，疾病控制率為90.2%；對(duì)照組分別為35.1%和75.3%，治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組中位無進(jìn)展生存期為11.5月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組6.4月(P<0.05)。

圖1 無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier生存曲線

2 藥物毒性反應(yīng) 見表1。治療組的主要毒性有皮疹、肝功能障礙，對(duì)照組為食欲不振、乏力等，兩組患者均有白細(xì)胞降低，但治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組藥物不良反應(yīng)比較

討 論

吉非替尼，一種口服的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)重要分子靶向藥物，2004年5月首創(chuàng)性的研究表明：EGFR激酶結(jié)構(gòu)域中的體細(xì)胞突變的存在與NSCLC患者對(duì)EGFR TKI的響應(yīng)性增加密切相關(guān)，在此研究之前，已知NSCLC患者的亞組(包括亞洲人種，女性，非吸煙狀態(tài)和患有腺癌)顯示出對(duì)吉非替尼的治療有效，這些亞組結(jié)果包含有EGFR突變陽(yáng)性的患者，由于聯(lián)合鉑類的標(biāo)準(zhǔn)化療其毒性增加，被認(rèn)為不適合更多的老年人群，這些研究揭示了吉非替尼療效超過標(biāo)準(zhǔn)化療的優(yōu)越性，證明吉非替尼一線治療可使無進(jìn)展生存期加倍[2]。本研究針對(duì)老年EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，在這項(xiàng)研究中，吉非替尼顯示較好的療效，而細(xì)胞毒性并沒有增加。Inoue等報(bào)道吉非替尼被施用于PS評(píng)分3～4分或老年虛弱不宜接受細(xì)胞毒素劑治療患者，在那項(xiàng)研究中PS評(píng)分在3～4分患者年齡介于25～74歲，PS評(píng)分在2～3分患者年齡介于75～79歲，PS評(píng)分在1～2分患者年齡在80歲以上，年齡在74歲以上者占39%，中位無進(jìn)展生存期為12.5月，與本研究一致[3]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療組吉非替尼作為一線方案治療老年EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的總有效率為69.3%，疾病控制率為90.2%，中位無進(jìn)展生存期為11.5月，明顯高于對(duì)照組有效率35.1%，疾病控制率75.3%，中位無進(jìn)展生存期6.4月，與報(bào)道的有效率45.5%～74%，無進(jìn)展生存期9.7～12.9月一致[3-5]，從這些數(shù)據(jù)看，吉非替尼治療老年EGFR突變陽(yáng)性患者的療效與年輕人群相當(dāng)。目前美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦老年患者采用第三代藥物單藥化療如(長(zhǎng)春瑞濱，吉西他濱，或紫杉醇類)，吉非替尼被認(rèn)為是具有極小的細(xì)胞毒性，通常被選擇用于老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療，Crino等報(bào)道吉非替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者一項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在無進(jìn)展生存期方面沒有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)之間的差異，他們的研究顯示：吉非替尼對(duì)非選擇性患者的療效明顯低于我們對(duì)EGFR突變陽(yáng)性患者的研究結(jié)果[6]。分析這些研究之間的明顯差異結(jié)果，表明應(yīng)用吉非替尼時(shí)對(duì)患者進(jìn)行EGFR突變篩選的重要性。

老年患者與年輕患者相比通常有更多的合并癥并且器官代償功能較差，治療相關(guān)毒性老年人比年輕患者更容易發(fā)生。與年輕患者相比，雖然目前的研究無法驗(yàn)證吉非替尼是否能延長(zhǎng)老年患者的無進(jìn)展生存期，但吉非替尼仍然可能被證明是老年EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者最適合的藥物。從這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：吉非替尼在治療老年EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌肺癌優(yōu)于基于順鉑的聯(lián)合化療。本研究發(fā)現(xiàn)治療組的藥物毒性主要為皮疹和肝功能障礙，且反應(yīng)較溫和患者耐受性良好，對(duì)照組為食欲不振和乏力，本研究中治療組的白細(xì)胞減少的發(fā)生率遠(yuǎn)較對(duì)照組低，在兩組沒有發(fā)生藥物相關(guān)的死亡事件[7]。由此可見：在臨床療效及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率等方面，吉非替尼在那些EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌老年患者均優(yōu)于一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。據(jù)報(bào)道在一個(gè)厄洛替尼治療的II期臨床研究的亞組分析表明老年患者應(yīng)用厄洛替尼治療較年輕人具有更高的藥物毒性[8]，這種差異可以部分地由EGFR-TKIs差異來解釋。吉非替尼250 mg使用量占最大耐受劑量的1/3，而埃羅替尼150 mg使用量是其最大耐受劑量[9]，因此,吉非替尼會(huì)安全度大一些，特別是對(duì)那些較為衰弱的人群具有更高的安全性,本研究發(fā)現(xiàn)：老年病人特別是年齡89歲，能夠持續(xù)使用吉非替尼治療6個(gè)月，沒有發(fā)現(xiàn)超過2級(jí)黏膜炎和2級(jí)皮疹的嚴(yán)重藥物毒性副作用。

肺炎并發(fā)癥是與吉非替尼治療相關(guān)最嚴(yán)重的不良事件之一，我們以前報(bào)道，吉非替尼在EGFR突變未進(jìn)行選擇的患者中治療過程中肺炎的發(fā)生率為10%[10]，在本研究中肺炎并發(fā)癥為4.5%，肺炎的危險(xiǎn)因素有吸煙、間質(zhì)性肺病、老年，在老年患者中進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)可以預(yù)防肺炎并發(fā)癥的發(fā)生，吉非替尼用于患有咳嗽或呼吸困難肺部癥狀的患者可能是一個(gè)很好的治療選擇。

總之，本研究揭示了吉非替尼作為一線方案治療EGFR突變陽(yáng)性的老年人是有效的和可行的，并能改善疾病癥狀。

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