抑亢湯治療肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕臨床觀察

徐道芬 孫 云 胡欣欣 高楚楚

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂導致的排卵障礙性疾病，全球范圍內(nèi)有5%～10%的育齡婦女受此病困擾，其所導致的不孕占無排卵型不孕癥的75%[1]。目前對PCOS不孕癥患者使用促排卵藥物后，多數(shù)患者能排卵，但臨床妊娠率仍相對較低，一方面與PCOS的卵泡質(zhì)量下降有關(guān)，另一方面與胚泡著床障礙相關(guān)，子宮內(nèi)膜容受性在后者中起著重要作用。因此，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高著床率是提高妊娠率的關(guān)鍵[2-3]。我院全國名老中醫(yī)專家馬大正主任自擬抑亢湯治療肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕癥臨床療效好，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月—2016年6月我院門診就診的肝經(jīng)濕熱型PCOS不孕癥患者60例，按照數(shù)字隨機分組表法分為觀察組30例，年齡23～36歲，平均（28.77±3.27）歲，其中原發(fā)性不孕 15 例，繼發(fā)性不孕 15例；不孕時間 1～9年，平均（2.47±1.63）年。對照組 30例，年齡 22～37 歲，平均（28.71±3.63）歲，其中原發(fā)性不孕14例，繼發(fā)性不孕16例；不孕時間 1～8 年，平均（2.47±1.87）年。兩組患者年齡、病程、病情資料比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）PCOS診斷標準：參照2003年歐洲生殖和胚胎醫(yī)學會與美國生殖醫(yī)學會提出的鹿特丹標準[4]，須符合以下3條中的2條：①稀發(fā)排卵（或）無排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）生化高雄激素血癥；③卵巢呈多囊樣改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10mL；不孕癥診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》[5]：有正常性生活，未避孕未孕1年者。（2）中醫(yī)辨證標準：證參照中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學[6]：主癥：閉經(jīng)，或月經(jīng)稀發(fā)，量少，或月經(jīng)先后不定期，崩漏，婚久不孕；次癥：毛發(fā)濃密，面部座瘡，經(jīng)前乳脹，胸脅脹痛，大便秘結(jié)；苔薄黃，脈弦數(shù)。主癥必備，次癥兩項，結(jié)合舌脈即可診斷。（3）年齡在 20～40 歲。（4）患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準 合并各種肝、腎或心血管及血液系統(tǒng)疾病，心理或精神疾病患者；合并其他嚴重內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺腫瘤、糖尿病等；男方原因?qū)е虏辉械幕颊撸慌懦斅压苄圆辉姓摺?/p>

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者于自然月經(jīng)或撤退性出血（黃體酮20mg，肌肉注射，1天1次，連續(xù)3天）第5天開始服用枸櫞酸氯米芬片50mg/d，共5天，如無排卵每周期增加50mg/d，直至150mg/d。觀察組患者同時口服抑亢湯，每天1劑，水煎250mL，分2次口服，連服21天，1個月經(jīng)周期為1個療程，共服用6個療程，若妊娠即停藥。抑亢湯組成：紫草15g，龍膽草5g，炒梔子、柴胡各 10g，川牛膝 30g，生地 10g，枇杷葉、丹參各 15g，茜草 10g，丹皮 9g，制大黃 6g，香附10g。

兩組患者均于月經(jīng)的第10～12天起B(yǎng)超動態(tài)監(jiān)測卵泡大小及子宮內(nèi)膜厚度；若卵泡直徑≥18mm，且子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，予以促絨毛膜性腺激素（HCG）針10 000IU肌肉注射，24h后B超監(jiān)測是否有排卵，指導夫妻生活，于排卵后第7天（黃體期）測子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈血流參數(shù)并記錄。

2.2 觀察指標 （1）每組分別于治療前及治療6個周期結(jié)束后第一個月經(jīng)周期的第2～5日或月經(jīng)稀發(fā)者在B超檢查未見優(yōu)勢卵泡時，空腹抽血化驗血清促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及睪酮（T）水平（采用全自動微粒子化學發(fā)光免疫分析儀）。（2）采用B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，經(jīng)陰道B超（采用Siemens acuson X300型彩超機），取卵泡最大切面的三維徑線的均值為平均卵泡直徑。自月經(jīng)周期第10～12日起隔2～3日1次，當卵泡直徑達14mm時，改為每日或隔日1次，直至出現(xiàn)排卵征象。周期排卵率=有排卵周期數(shù)/觀察周期×100%，多卵泡發(fā)育＞1個卵泡排卵時按有排卵計，不計算該周期發(fā)生卵泡未破裂黃素化綜合征者；妊娠率=臨床妊娠數(shù)/總例數(shù)。（3）采用B超測子宮動脈血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度。經(jīng)陰道B超，排卵后第7天（黃體期）測量子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈的收縮期峰值流速（PSV）、舒張末期流速（EDV），并有超聲診斷儀自動計算阻力指數(shù)（RI），RI=（PSV-EDV）/PSV。（4）月經(jīng)未按時來潮者進行血清人絨毛膜性腺激素檢查，若陽性，表示生化妊娠，孕50～60天B超示宮內(nèi)妊娠及見原始心管搏動，確認為臨床妊娠。

2.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（±s） 表示，若正態(tài)分布，方差齊性，用t檢驗；若非正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗。自身前后比較若符合正態(tài)分布則用配對t檢驗，若不符合，則用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用卡方（χ2）檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組PCOS患者治療后周期排卵率及妊娠率比較 觀察組周期排卵率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組妊娠率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表 1。

3.2 兩組PCOS患者治療前后生殖內(nèi)分泌激素比較

觀察組患者治療后LH、T、LH/FSH值較治療前降低（P＜0.05）；對照組患者治療后 LH、T、LH/FSH 值較治療前無明顯改變（P＞0.05）；觀察組患者治療后LH、T、LH/FSH 值明顯低于觀察組（P＜0.05），見表 2。

3.3 兩組PCOS患者治療后黃體期子宮動脈阻力指數(shù)比較 觀察組恢復排卵27例，對照組恢復排卵25例，兩組恢復排卵的患者均在排卵后的第7天監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及子宮動脈血流學指數(shù)，治療后研究組患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈PSV、EDV較對照組明顯增加（P＜0.05），RI較對照組明顯降低（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕患者治療前后周期排卵率及妊娠率比較（例）

表2 兩組肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕患者治療前后生殖內(nèi)分泌激素測定結(jié)果（±s）

表2 兩組肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕患者治療前后生殖內(nèi)分泌激素測定結(jié)果（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05；FSH：促卵泡生成素；LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；T：睪酮

組別觀察組例數(shù)30對照組30治療前治療后治療前治療后FSH（U/L）4.54±0.87 4.53±0.82 4.49±0.75 4.53±0.83 LH（U/L）13.24±3.58 5.71±1.67#*13.21±3.51 13.11±2.75 LH/FSH 3.01±0.90 1.29±0.39#*3.02±0.89 3.01±0.90 E2（nmol/L）137.73±19.48 143.10±16.51 137.93±19.26 140.63±12.16 T（nmol/L）2.32±1.05 1.42±0.57#*2.37±0.99 2.03±0.47

表3 兩組肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕患者治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈阻力指數(shù)比較（±s）

表3 兩組肝經(jīng)濕熱型多囊卵巢綜合征不孕患者治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈阻力指數(shù)比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；PSV：收縮期峰值流速；EDV：舒張末期流速；RI：阻力指數(shù)

組別觀察組對照組例數(shù)27 25內(nèi)膜厚度（mm）8.07±1.82*6.80±1.35 PSV（cm/s）64.67±7.55*48.50±7.00 EDV（cm/s）12.80±2.34*5.40±1.63 RI 0.80±0.02*0.89±0.03

PCOS發(fā)病因素比較復雜，臨床治療比較困難。PCOS最常用的誘發(fā)排卵藥物為克羅米芬（CC），一般認為75%患者對此藥有反應(yīng)，但CC阻斷內(nèi)生雌激素的負反饋，影響內(nèi)膜容受性，且不能改變高LH環(huán)境有關(guān)，曾認為早期卵泡期LH水平高于10mIU/L時將有害于卵細胞、胚胎/或子宮內(nèi)膜，增加流產(chǎn)率，故其妊娠率僅為30～40%[7]，存在排卵率高而受孕率低的缺點。

馬大正認為，溫州地處浙南，沿?？可?，地域氣候潮濕，PCOS患者以座瘡、多毛、閉經(jīng)或月經(jīng)后期，舌紅，口苦，苔黃膩等出現(xiàn)肝經(jīng)郁熱兼有濕瘀的證型為最多。擬抑亢湯清熱涼血活血，方中紫草、茜草清熱解毒、涼血活血為君藥，龍膽草、炒梔子清肝瀉火，折肝膽實火，瀉三焦郁火，丹皮、丹參涼血活血除血分之熱，枇杷葉清肺胃之火化痰，川牛膝引火下行，制大黃瀉熱毒，行瘀血，開導下泄之路，使?jié)駸釓拇蟊愣?，柴胡、香附疏肝開郁，蓋肝經(jīng)郁火宜開而兼清。生地養(yǎng)陰清熱，養(yǎng)肝之體，亦防苦寒之藥久服而致化燥傷陰。方中丹參是具有抗雄激素作用，溫和雌激素效應(yīng)的活血化瘀調(diào)經(jīng)良藥[8]。雄激素作為血管收縮劑，能影響子宮的血流灌注情況，尤其是子宮內(nèi)膜血供[9]。高雄激素可導致子宮內(nèi)膜胰島素代謝通路受損，使子宮內(nèi)膜糖利用障礙[3]。在體外研究，雄激素可直降降低子宮內(nèi)膜HOXA-10表達，提示降低雄激素可能有助于改善子宮內(nèi)膜的容受性[10]。王瑋等[11]研究表明，抑亢湯可降低PCOS大鼠模型血清睪酮（T）值。孫云[12]臨床觀察發(fā)現(xiàn)抑亢湯可調(diào)整青春期PCOS患者月經(jīng)周期，降低血清LH、T及LH/FSH比值。本研究亦表明抑亢湯能有效降低LH、T，對LH/FSH比值有調(diào)節(jié)性作用，有助于卵泡的發(fā)育成熟，改善子宮動脈血流，促進子宮內(nèi)膜生長，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進孕囊著床，提高妊娠率。

子宮動脈阻力指數(shù)（RI）反映整個子宮的血流灌注情況，RI值越低，子宮血流灌注越好，內(nèi)膜厚度數(shù)值有遞增趨勢，子宮內(nèi)膜容受性高[13]。本研究表明，抑亢湯治療后患者黃體期的子宮動脈阻力PSV、EDV明顯增快，RI下降明顯，增加子宮內(nèi)膜厚度（P＜0.05），說明抑亢湯中活血之藥物能加快血流流速，降低阻力，增加子宮的血供，從而促進內(nèi)膜的血流及容受性，進而促進受精卵的著床。

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