吉蘭-巴雷綜合征治療相關(guān)癥狀波動11例臨床分析

胡 玨，黎 園，徐 偉，童洋萍，趙志鴻

Guillain-Barré syndrome(GBS，吉蘭-巴雷綜合征)通常是單向病程，其一線的治療方法是靜滴免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin，IVIG)或血漿置換(Plasma Exchange，PE)。約5%～10%的GBS患者在IVIG/PE治療后病情一度改善或穩(wěn)定后出現(xiàn)惡化[1，2]。Kleyweg等于1991年提出GBS伴治療相關(guān)癥狀波動Guillain -Barré syndrome with treatment related fluctuations，GBS-TRF)[1]。國內(nèi)尚未見GBS-TRF的報道。我們報道的1 例GBS-TRF，并結(jié)合文獻回顧，總結(jié)GBS-TRF的臨床表現(xiàn)、電生理學(xué)特征、治療及轉(zhuǎn)歸，從而為早期識別及治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象與方法 報道長沙市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的1例GBS-TFR患者；另以Pubmed數(shù)據(jù)庫進行檢索，輸入檢索條件：摘要，檢索詞：Guillain-Barré syndrome 和treatment related fluctuations，收集臨床資料較為詳實的GBS-TFR患者10例。對11例GBS-TFR患者的臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸等進行回顧性分析。

1.2 臨床評價方法

1.2.1 作者單位診斷GBS標準 參照中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南[3]。

1.2.2 GBS的肌力評分 采用MRC總分、功能評分采用F評分，具體參照Kleyweg RP的方法[1]。MRC總分為計算兩側(cè)6個肌群(包括外展手臂、前臂屈曲、伸腕、屈腿、伸膝、足背屈)肌力之和，肌力根據(jù)MRC分級分為0～5級，MRC總分范圍為0(完全癱瘓)到60分(正常肌力)。F=0分：健康；F=1分：神經(jīng)系統(tǒng)有輕微癥狀或體征，但能進行人工工作；F=2分：能夠不依靠拐杖行走，但不能進行體力勞動；F=3分：能夠用手杖、器具或支撐物行走；F=4分：被限制在床或椅子上；F=5分：需要輔助通氣；F=6分：死亡

1.2.3 治療相關(guān)癥狀波動定義為 (1)4 w內(nèi)MRC評分改善至少5分或者功能評分改善至少1級，隨后出現(xiàn)MRC評分降低至少5分或者功能評分惡化至少1級；或者(2)臨床穩(wěn)定至少1 w后出現(xiàn)MRC評分降低至少5分或者功能評分惡化至少1級[1]。

1.3 病例報告 患者男性，65歲，因“視物成雙11 d，四肢疼痛乏力麻木6 d”于2017年1月31日收住長沙市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。發(fā)病前有上呼吸道感染史，既往體健，無食物、藥物中毒史，無煙酒嗜好，個人史、家族史無特殊。入院?？企w查：神清，構(gòu)音不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反應(yīng)靈敏，右眼外展受限。左眼瞼閉合乏力，口角右歪，伸舌右偏，轉(zhuǎn)頸及抬頭力弱，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力1～2級(F評分為4、MRC 評分為28)，雙側(cè)腕關(guān)節(jié)以下及雙下肢腹股溝以遠痛、觸覺減退，四肢腱反射消失，病理征(-)。入院后完善相關(guān)檢查(包括腰穿、神經(jīng)肌電圖等)及排除其他疾病，診斷為“吉蘭-巴雷綜合征”。入院當天腦脊液呈蛋白細胞分離(腦脊液蛋白為1.68 g/L)。神經(jīng)肌電圖提示顯著運動和感覺神經(jīng)脫髓鞘電生理改變。患者于2月1日起接受IVIG(0.4 g/Kg/d，體重67.5 Kg，總量27 g/d×5 d)治療。2月2日患者出現(xiàn)雙側(cè)面癱、乏力較前明顯(F評分為4，MRC 評分為24)，繼續(xù)予IVIG治療。IVIG療程結(jié)束時患者肢體乏力、麻木及面癱較前好轉(zhuǎn)。2月5日復(fù)查腦脊液仍呈蛋白細胞分離(腦脊液蛋白為2.38 g/L)。2月9日患者復(fù)視消失(F評分為4，MRC評分為38)。2月13日患者出現(xiàn)肌力下降。2月14日患者癥狀進一步加重(F評分為4、MRC評分為25)；同日復(fù)查腦脊液蛋白較前升高(2.58 g/L)，余項未見異常；當日再次啟動予IVIG治療一療程。2月15日起患者病情未再進展。再次免疫治療結(jié)束時患者乏力略好轉(zhuǎn)(F評分為4、MRC評分為26)，復(fù)查神經(jīng)肌電圖提示顯著運動感覺神經(jīng)脫髓鞘伴軸索損害。2017年2月20日患者回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復(fù)治療，住院后隨訪患者癥狀逐步好轉(zhuǎn)，出院后6 m肢體疼痛麻木完全緩解，雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力4+級，遠端5級(F評分為1分、MRC評分為 58分)，隨訪1 y無復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

11例GBS-TRF患者，年齡14～74歲(46.8±21.8)。免疫治療前神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)時間為3～12 d(5.2±2.9)。入院時MRC評分為(38.6±8.8)、F評分為(3.8±0.6)，病程中最低點MRC評分為(33.8±14.4)，F(xiàn)評分為(4.2±0.8)。11例患者中5例接受PE，6例接受IVIG治療。8例首次免疫治療1～13 d(平均4 d)后病情得到改善，MRC評分上升6～34分；3例首次免疫治療后臨床穩(wěn)定；首次免疫治療后最佳MRC評分為(46.5 ±10.5)、F評分為(3.5±1.1)。11例患者均出現(xiàn)1次GBS-TRF，在首次免疫治療后10～60(24.5±14.4)d發(fā)生，MRC評分降低5～15分(9.9±3.2)，F(xiàn)評分下降1～2級，治療相關(guān)癥狀波動后最低 MRC評分為 (37.0±11.7)，F(xiàn)評分為(4.0 ±0.9)。7例接受再次免疫治療的治療，其中4例在再次免疫治療后5～10 d(平均8.5 d)神經(jīng)功能改善并且未再惡化，3例再次免疫治療后病情穩(wěn)定，隨后他們均逐步恢復(fù)。4例未接受再次免疫治療，隨后病情不同程度的緩慢恢復(fù)。住院后6 m隨訪MRC評分為(54.5±7.8)、F評分為(1.5±1.4)(見表1)。所有患者隨訪1～1.5 y無復(fù)發(fā)。

表1 11例GBS-TRF患者一般情況及治療前后神經(jīng)功能變化及轉(zhuǎn)歸

*免疫治療前病程；F =功能評分；MRC = MRC評分；t1 =啟動免疫治療至達到最佳評分的天數(shù)；t2 = 啟動首次免疫治療至病情反復(fù)的天數(shù)；t3 = 第二次免疫治療后的天數(shù)

3 討 論

GBS-TRF并不罕見。Kleyweg報道的147例GBS患者中有10%發(fā)生治療相關(guān)癥狀波動，包括73例接受IVIG的患者中有8例(10.95%)發(fā)生TRF、74例接受PE治療的患者中有6例(8.11%)發(fā)生TRF[1]。隨后文獻報道GBS-TRF發(fā)生率約8%～16%，甚至高達20%～70%[4]。GBS-TRF是臨床棘手的問題，一方面患者可能對治療效果不理解，另一方面影響后續(xù)治療的決策。

GBS-TRF原因尚未完全明了。(1)有研究者認為患者較早接受免疫治療以至于治療結(jié)束時病程尚未達到高峰。如果在疾病進程活躍前很早就開始治療了，它只會暫時阻止疾病的進展，一旦治療結(jié)束，疾病就會反復(fù)[2]。作者單位收治的GBS-TRF患者在肢體乏力后7 d接受IVIG治療，翌日即出現(xiàn)雙側(cè)面癱，提示接受治療時病程處于進展期。Osterman等發(fā)現(xiàn)在5 d內(nèi)連續(xù)PE的患者發(fā)生TRF，而在7～13 d內(nèi)間斷PE的患者沒有發(fā)生，支持這一觀點[5]。(2)GBS-TRF可能與外周神經(jīng)的持續(xù)性炎癥反應(yīng)有關(guān)。Inoue報道1例GBS-TRF，盡管抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體滴度穩(wěn)步下降，但臨床過程中腦脊液蛋白水平持續(xù)升高，與此同時，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度動態(tài)監(jiān)測顯示與肌力波動相稱的改變。GBS是炎癥性多發(fā)性神經(jīng)病，增高的腦脊液蛋白水平可能反映神經(jīng)根炎癥，持久的腦脊液蛋白增高可能與連續(xù)性神經(jīng)根炎癥相關(guān)，因而臨床波動可能與外周神經(jīng)的連續(xù)性炎癥反應(yīng)有關(guān)[6]。類似的，作者單位診治的該例GBS-TRF患者首次免疫治療后臨床好轉(zhuǎn)，但腦脊液蛋白較前增高，出現(xiàn)GBS-TRF時腦脊液蛋白進一步增高，考慮存在外周神經(jīng)的持續(xù)性炎癥反應(yīng)，其神經(jīng)肌電圖復(fù)查顯示上下肢周圍神經(jīng)由運動感覺神經(jīng)顯著性脫髓鞘性電生理改變轉(zhuǎn)變?yōu)檫\動感覺神經(jīng)顯著的脫髓鞘性電生理及軸索損害，推測長的炎癥反應(yīng)平臺期與延長且嚴重的免疫攻擊導(dǎo)致繼發(fā)性軸突變性有關(guān)[2，7]。(3)有學(xué)者提出周圍神經(jīng)髓鞘抗體的反彈學(xué)說。Rudnicki等發(fā)現(xiàn)部分GBS患者血漿置換后神經(jīng)髓鞘抗體滴度降低，但是4～8 w后抗體滴度升高伴有臨床的惡化，這部分患者再次血漿置換有效[8]。此外，Thivakaran報道有白癜風(fēng)基礎(chǔ)病史的GBS-TRF患者疾病高峰期一過性ANA滴度的增高，提示GBS-TRF與正在進行的自身免疫反應(yīng)有關(guān)[3，9]。

GBS-TRF不同于GBS的復(fù)發(fā)。GBS復(fù)發(fā)為兩個或更多次符合GBS診斷標準的發(fā)作，兩次發(fā)作間隔至少有 2 m(當恢復(fù)完全時)或4 m(當只有部分恢復(fù)時)[10]。約1%～6%的GBS患者時隔數(shù)年后再發(fā)，尤其在年輕患者及輕型的米勒-費希爾綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)患者[10]。

GBS-TRF和急性發(fā)作的慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，A-CIDP)的早期鑒別很重要。GBS-TRF在再次免疫治療后可能改善而那些隨后被證實A-CIDP的患者則需要慢性的維持性治療[11]。GBS-TRF多于4 w內(nèi)惡化，且一般無兩次以上的惡化。GBS-TRF與A-CIDP相比在出現(xiàn)首次TRF的時間[18(15～27)vs 51(31～63)d，P=0.00]、大于兩次TRF的人次(0% vs 50%，P=0.01)、達峰時間GBS殘疾評分≤2的比率(0% vs 63%，P=0.00)、第一次TRF時GBS殘疾評分≤2的比率(0% vs 50%，P=0.01)、第一次TRF時MRC 評分[31(10～40)vs 50(45～52)，P=0.00]、機械通氣支持率(44% vs 0%，P=0.05)等方面均有顯著性差異[12]。與之類似，本組所有患者均只發(fā)生1次TRF，9例(81.8%)的患者TRF在4 w內(nèi)發(fā)生，10例(90.9%)的患者達峰時間GBS殘疾評分≤2。然而，本組無需要機械通氣輔助呼吸的患者、發(fā)生治療相關(guān)癥狀波動后最低 MRC評分和F評分均優(yōu)于病程中最低點MRC評分為和F評分、無呼吸窘迫，提示GBS-TRF病情惡化相對較輕[4]。除了經(jīng)典的四肢肌力下降，GBS-TRF還可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹(如雙側(cè)面癱)、自主神經(jīng)功能障礙(如麻痹性腸梗阻)[4]。軸索損害(失神經(jīng)電位)在A-CIDP罕見，而超過半數(shù)的GBS-TRF在急性期顯示軸索損害[12]。作者單位診治的GBS-TRF其神經(jīng)肌電圖復(fù)查顯示由顯著脫髓鞘性電生理改變轉(zhuǎn)變?yōu)轱@著的脫髓鞘性電生理改變伴軸索損害，與文獻報道一致[12]。此外，神經(jīng)電生理檢測超常興奮和閾下興奮、神經(jīng)超聲評分(Bochum超聲評分)也有助于早期鑒別[13，14]。

本組7例接受再次免疫治療，4例治療后改善，3例治療后病情穩(wěn)定，未接受再次免疫治療的4例病情相對緩慢地恢復(fù)，這些提示重復(fù)IVIG對TRF可能有效并可能縮短病程[4]。目前關(guān)于GBS-TRF治療尚無定論。臨床實踐中通常再次給予IVIG(2～5 d內(nèi)給予2 g/kg)，這些患者很可能在再次啟動免疫治療后得到改善[15，16]。國際性的試驗研究針對基于改良的Erasmus Guillain-Barré 結(jié)局評分預(yù)后差的患者進行重復(fù)IVIG治療療效的研究正在進行[16]。近來Ramakrishnan提出對于GBS-TRF患者來說標準治療劑量可能并不夠，有必要針對持續(xù)的增強免疫反應(yīng)進行個體化治療，但是清除所有抗體或免疫復(fù)合物所需的時間或劑量尚不清楚，有必要尋找生物標志物來評估GBS患者體內(nèi)正在進行的免疫反應(yīng)活性[4]。本組患者發(fā)病后6 m仍然不能行走者不足20%，其中4例并未接受再次免疫治療，提示大多數(shù)GBS-TRF預(yù)后良好。

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