鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依帕司他及甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察

陳福蓮，安 穎，江曉龍，王慎田，郭世彪，董振華

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，臨床癥狀常表現(xiàn)為感覺(jué)異常、痛覺(jué)過(guò)敏、自發(fā)痛等，其存在較高的致殘率及致死率，嚴(yán)重危害人們的健康。DPN發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為DPN主要與氧化應(yīng)激、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)缺乏、血管性缺血缺氧等因素相關(guān)[1]。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)缺乏是DPN發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)，NGF具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)以及促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的作用，應(yīng)用外源性NGF可作為治療DPN的一種方法[2]。氧化應(yīng)激反應(yīng)中最值得關(guān)注的就是多元醇通路的異常激活，其也是糖尿病患者DPN的重要發(fā)病機(jī)制之一。依帕司他 (epalrestat) 是一種可逆性非競(jìng)爭(zhēng)型醛糖還原酶抑制劑 (aldose reductase inhibitor，ARI)，它可特異性地阻斷多元醇通路，有效干預(yù)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生。目前《糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診療規(guī)范》將甲鈷胺作為對(duì)癥處理的第一階梯用藥，但目前對(duì)于聯(lián)合依帕司他及鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子在治療糖尿病DPN方面的臨床療效差別尚未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究通過(guò)隨機(jī)分組、前瞻性研究分析方法，用甲鈷胺做對(duì)照治療組，通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mouse nerve growth factor，mNGF)或依帕司他以及三者聯(lián)合治療4 w后的療效對(duì)比，評(píng)價(jià)依帕司他及鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子在治療糖尿病患者DPN中的臨床療效，為臨床用藥的選擇提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年8月～2015年12月內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病病史大于10 y合并DPN患者160例，其中男76例，女84例。糖尿病診斷符合中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)[3]提出的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。DPN診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組聯(lián)合制定的糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確的糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀和體征；(2)肌電圖檢查四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity，NCV)，包括感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，有兩項(xiàng)或者兩項(xiàng)以上減慢者；(3)感覺(jué)定量檢測(cè)溫度覺(jué)閾值(thermal threshold，TT)、振動(dòng)覺(jué)閾值(vibratory threshold，VT)4個(gè)部位有2個(gè)部位閾值高于正常參考值；(4)已停用治療DPN的其他藥物4 w以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，2型糖尿病合并嚴(yán)重下肢血管病變者，其他疾病如頸椎病、腰椎間盤突出癥、椎管狹窄等所致的周圍神經(jīng)病變或患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥、因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)停止該治療方案、因自覺(jué)療效欠佳未完成治療或加用其他藥物、失訪患者。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。160例DPN患者隨機(jī)分為A(n=40)、B(n=40)、C(n=40)、D(n=40)4組，治療過(guò)程中，A組有2例患者脫落，其中1例發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，1例因單用甲鈷胺療效差擅自加用硫辛酸膠囊治療；B組有1例患者因不能堅(jiān)持服用依帕司他脫落；C組有2例患者因注射mNGF感注射部位疼痛停止治療；D組患者因1例出現(xiàn)低血糖昏迷、1例治療期間突發(fā)急性心急梗死未完成實(shí)驗(yàn)。最后完成治療的A組38例，B組39例，C組38例，D組38例。4組患者在年齡、性別、病程、血糖水平、血脂水平等基線資料方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 各組一般資料與生化指標(biāo)比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 所有研究對(duì)象治療期間均飲食控制、使用胰島素或口服降糖藥物控制血糖(血糖控制在空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L)，合并高血壓者服用常規(guī)降壓藥物(血壓控制在140/90 mmHg以下)，合并高脂血癥患者常規(guī)應(yīng)用他汀類或貝特類降脂藥物(血漿總膽固醇<4.5 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇<2.6 mmol/L，甘油三酯<1.7 mmol/L)，所有受試者均未使用拜阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物、硫辛酸、抗驚厥、抗抑郁、止痛藥及其他改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物。A組(甲鈷胺組)：給予甲鈷胺(生產(chǎn)廠家：衛(wèi)才中國(guó)藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812；規(guī)格：500 μg/片)口服，500 μg/次，1 d 3次；B組(甲鈷胺聯(lián)合依帕司他組)：A組基礎(chǔ)上加用依帕司他(生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012；規(guī)格：50 mg/片)50 mg/次，1 d 3次；C組(甲鈷胺聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療組)：A組基礎(chǔ)上應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20100005；規(guī)格：30 μg/支)30 μg/d，1 d 1次，肌肉注射；D組(鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依帕司他、甲鈷胺)：B組基礎(chǔ)上應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子 30 μg/d，1 d 1次，肌肉注射。上述4組均連續(xù)治療4 w。試驗(yàn)期間監(jiān)測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血壓、肝腎功能等指標(biāo)以及不良反應(yīng)。

1.2.2 神經(jīng)癥狀評(píng)分(neurological symptom assessment score，NSS) 對(duì)患者上下肢的四類神經(jīng)癥狀(麻木、感覺(jué)異常、刺痛、燒灼痛)進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)每類癥狀發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度分別記分：發(fā)生頻率，無(wú)：0分；偶爾：1分；經(jīng)常：2分；幾乎持續(xù)：3分；嚴(yán)重程度，無(wú)：0分；偶爾：1分；經(jīng)常：2分；幾乎持續(xù)：3分。根據(jù)最后的總分得分評(píng)定：輕度(0～8分)、中度(9～16分)、重度(17～24分)。

1.2.3 肌電圖測(cè)定 患者治療前后正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度、腓腸神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度，參考臨床癥狀測(cè)定左側(cè)或右側(cè)[5]，結(jié)果判斷參照湯曉芙所著的《臨床肌電圖學(xué)》[6]標(biāo)準(zhǔn)(按不同年齡分組建立，低于-2s的患者診斷為存在DPN)。

1.2.4 感覺(jué)定量的檢測(cè) 各組治療前后采用以色列Medoc生產(chǎn)的TSA-II定量溫度覺(jué)分析儀及VSA3000定量振動(dòng)覺(jué)分析儀進(jìn)行感覺(jué)定量檢測(cè)，檢測(cè)部位為左側(cè)或右側(cè)(臨床癥狀較重的一側(cè))食指與中指?jìng)?cè)面、小魚際表面、足背、小腿后側(cè)。檢測(cè)溫度覺(jué)(冷覺(jué)、溫覺(jué)、冷痛覺(jué)、熱痛覺(jué))時(shí)，應(yīng)用半導(dǎo)體熱敏探頭接觸患者受檢區(qū)皮膚，給予5～52 ℃溫度刺激，以0.25 ℃/s的速度進(jìn)行遞減或者遞增；當(dāng)受檢者產(chǎn)生感覺(jué)時(shí)立即停止刺激，記錄溫度閾值，刺激重復(fù)3次后取平均值，值最終結(jié)果記錄取4個(gè)部位平均值。溫覺(jué)、熱痛覺(jué)溫度升高說(shuō)明閾值增大，冷覺(jué)、冷痛覺(jué)溫度值下降說(shuō)明閾值增大。檢測(cè)振動(dòng)覺(jué)閾值時(shí)，檢測(cè)部位與溫度覺(jué)閾值相同，應(yīng)用上升方法測(cè)出現(xiàn)閾值，振動(dòng)頻率為100 Hz，基礎(chǔ)強(qiáng)度為0，最大強(qiáng)度為 25 μm，刺激強(qiáng)度變化率0.2 μm /s，每個(gè)部位刺激4次，每次間隔4 s，取平均值，最終結(jié)果記錄取4個(gè)部位平均值。數(shù)值越大，說(shuō)明振動(dòng)覺(jué)閾值越高。

1.2.5 療效 判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床癥狀：肢體遠(yuǎn)端的四類神經(jīng)癥狀麻木、感覺(jué)異常、刺痛、燒灼痛，治療后周圍神經(jīng)癥狀基本消失或明顯改善為顯效，癥狀減輕為有效，無(wú)改善或加重為無(wú)效；(2)NCV、TT、VT值接近參考范圍為顯效，NCV、TT、VT值較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異為有效，NCV、TT、VT值較治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后NSS比較 治療前4組NSS總評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后4組DPN患者麻木、感覺(jué)異常、刺痛、燒灼痛癥狀均較治療前明顯得到改善，治療后NSS分值較治療前均明顯下降(P<0.05)；并且治療后B組、C組NSS分值明顯均明顯低于A組(P<0.05)，D組NSS分值明顯明顯低于A、B、C 3組(P<0.05)，但B組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度結(jié)果比較 4組治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后4組神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前均明顯增加(P<0.05)，且治療后B組、C組神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯快于A組(P<0.05)，D組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯快于A、B、C 3組(P<0.05)；但B組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 治療前后感覺(jué)定量檢測(cè)結(jié)果比較 4組治療前感覺(jué)定量檢測(cè)各組冷覺(jué)、溫覺(jué)、冷痛覺(jué)、熱痛覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)閾值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后4組溫覺(jué)、熱痛覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)閾值較治療前均明顯下降(P<0.05)，冷覺(jué)、冷痛覺(jué)閾值較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后B組、C組溫度覺(jué)閾值(TT)、振動(dòng)覺(jué)閾值(VT)優(yōu)于A組(P<0.05)，D組治療后溫度覺(jué)閾值(TT)、振動(dòng)覺(jué)閾值(VT)優(yōu)于A、B、C 3組(P<0.05)，但B組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

2.4 4種治療方法總有效率的比較 D組治療后有效率明顯高于A、B、C 3組，B組、C組有效率高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組與B組比較，雖有效率略升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

2.5 不良反應(yīng) 4組均無(wú)心、肝、腎功能損害等嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。C組患者有2例出現(xiàn)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射部位疼痛，患者要求停藥，退出試驗(yàn)。D組患者有1例出現(xiàn)mNGF注射部位疼痛，改變注射部位后，疼痛緩解，繼續(xù)應(yīng)用該藥物治療。

表1 4組治療前后NSS比較

注：與同組治療前比較*P<0.05；與 A組治療后比較#P<0.05；與 B組治療后比較&P<0.05；與C組治療后比較￥P<0.05

表2 4組治療前后不同的NCV測(cè)定結(jié)果比較

注：與同組治療前比較*P<0.05；與 A組治療后比較#P<0.05；與 B組治療后比較&P<0.05；與C組治療后比較￥P<0.05

注：與同組治療前比較*P<0.05；與 A組治療后比較#P<0.05；與 B組治療后比較&P<0.05；與C組治療后比較￥P<0.05

表4 4組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與A組比較*P<0.05；與B組比較#P<0.05；與C組比較&P<0.05

3 討 論

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C 通路和多元醇通路的激活、神經(jīng)內(nèi)膜代謝改變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、神經(jīng)血流速度減慢等多因素共同作用的結(jié)果[7]。糖尿病患者，若血糖控制不達(dá)標(biāo)，長(zhǎng)期高血糖刺激，導(dǎo)致施旺細(xì)胞受損，NGF合成減少，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，使逆向運(yùn)輸至神經(jīng)元的NGF也相應(yīng)減少，影響神經(jīng)的再生和修復(fù)，從而促進(jìn)DPN的發(fā)生發(fā)展[8]。李書林等在研究中發(fā)現(xiàn)給予大鼠局部注射外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子后，發(fā)現(xiàn)大鼠受損的坐骨神經(jīng)功能得到明顯恢復(fù)[9]。目前研究已證實(shí)DPN患者的血清NGF水平與DPN的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，給予DPN患者重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療，可顯著改善患者神經(jīng)病變的癥狀和體征[10，11]，與本研究結(jié)果一致。在糖尿病高血糖狀態(tài)時(shí)，糖酵解達(dá)到極限水平，多元醇通路的代謝明顯加強(qiáng)，依帕司他 (epalrestat) 是一種可逆性非競(jìng)爭(zhēng)型醛糖還原酶抑制劑 (aldose reductase inhibitor，ARI)。它可特異性地阻斷多元醇通路，有效干預(yù)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生[12]。Meta分析顯示依帕司他對(duì)DPN癥狀改善的有效率與甲鈷胺相似[RR1.12，95%CI0.89～1.41，P=0.32]；在神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面，依帕司他改善正中運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)神經(jīng)、腓總運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的療效與甲鈷胺比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

甲鈷胺又稱甲基維生素B12，在臨床中廣泛應(yīng)用于DPN的治療，其可以通過(guò)甲基化反應(yīng)起到修復(fù)受損細(xì)胞、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用[14]，目前已作為糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范的第一階梯用藥，但聯(lián)合治療方案診療規(guī)范沒(méi)有明確推薦。因此，本研究從DPN多方面的發(fā)病因素入手，應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依帕司他、甲鈷胺治療DPN，以期為DPN的治療提供可行、安全、有效的方法。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種活性蛋白，從小鼠頜下腺中提取，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)和促神經(jīng)生長(zhǎng)作用，依帕司他通過(guò)抑制葡萄糖通過(guò)多元醇通路產(chǎn)生代謝蓄積，從機(jī)制上阻斷高血糖帶來(lái)的周圍神經(jīng)損傷，因此兩藥合用具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用。

本研究中，4組患者治療后NCV、TT、VT均較治療前顯著改善(P<0.05)。B組在甲鈷胺治療基礎(chǔ)上加用依帕司他及C組甲鈷胺治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，雖臨床療效、神經(jīng)癥狀改善程度優(yōu)于A組甲鈷胺治療組，但B、C組間比較沒(méi)有差異，說(shuō)明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和依帕司他在DPN近期臨床療效無(wú)明顯差異。D組在依帕司他聯(lián)合甲鈷胺基礎(chǔ)上補(bǔ)充外源性鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，相對(duì)于A、B、C 3組，不僅NCV、TT、VT明顯改善，患者的臨床癥狀也明顯改善，NSS顯著下降，考慮由于甲鈷胺、依帕司他、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用機(jī)制不同，其聯(lián)合用藥有作用疊加效應(yīng)，可作為治療DPN一種推薦治療方案。

本研究結(jié)果說(shuō)明，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和依帕司他有效地緩解了病程大于10 y的糖尿病患者DPN的臨床癥狀，改善神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度。與臨床治療DPN的常用藥物甲鈷胺作為對(duì)照，甲鈷胺聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子及依帕司他三藥治療組的DPN治療效果明顯優(yōu)于甲鈷胺單藥及雙藥治療組，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合甲鈷胺組及依帕司他聯(lián)合甲鈷胺雙藥治療組DPN療效優(yōu)于甲鈷胺單藥治療組。但對(duì)比甲鈷胺聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療組未發(fā)現(xiàn)療效差異。本研究證實(shí)了鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合依帕司他、甲鈷胺治療DPN的臨床療效顯著，但研究的樣本量偏少，觀察時(shí)間偏短，此結(jié)論有待需更大樣本量、觀察時(shí)間更長(zhǎng)、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究進(jìn)行4 w時(shí)間，僅對(duì)DPN的近期療效進(jìn)行觀察，由于各種藥物作用機(jī)制不同，遠(yuǎn)期療效的差別有待進(jìn)一步考證。在研究對(duì)象的選擇上，本研究選取的是病程大于10 y的血糖控制良好的糖尿病患者，研究對(duì)象糖尿病患病病程較長(zhǎng)，對(duì)于早期糖尿病神經(jīng)病變患者參考價(jià)值有限。

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