線粒體分裂融合與細(xì)胞氧化還原交互調(diào)控作用的研究進(jìn)展

鄭義鵬，魏學(xué)敏， #，周慶彪，趙九洲 ， 張曉迪，孔德欽 ， 海春旭， *，于衛(wèi)華，*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員隊(duì)，陜西西安710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院，軍事毒理學(xué)教研室，陜西西安710032)

線粒體分裂與融合過程是細(xì)胞生命過程中的基本事件。正常情況下，二者協(xié)同進(jìn)行并保持動(dòng)態(tài)平衡，以維持細(xì)胞內(nèi)線粒體的數(shù)目、形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定[1]。而分裂融合的穩(wěn)態(tài)異常均可導(dǎo)致細(xì)胞線粒體損傷，引起膜電位降低和自噬降解。研究表明氧化應(yīng)激與線粒體損傷關(guān)系密切，二者互為因果，在多種生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。然而，作為線粒體穩(wěn)態(tài)和健康的重要調(diào)控機(jī)制，線粒體分裂融合與細(xì)胞氧化還原信號(hào)間的關(guān)聯(lián)尚未有明確結(jié)論。本文基于前期研究及文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)二者的相互調(diào)控關(guān)系及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 線粒體分裂融合與細(xì)胞氧化還原概述

作為真核細(xì)胞氧化磷酸化代謝的主要場(chǎng)所，線粒體健康對(duì)于維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能具有重要意義。線粒體主要以“線”和“?！眱煞N形式存在，彼此不斷相互轉(zhuǎn)化，處于動(dòng)態(tài)平衡之中。線粒體分裂(mitosis)是指其雙層膜結(jié)構(gòu)凹陷斷裂一分為二的過程；而線粒體融合(mitofusion)則指兩個(gè)獨(dú)立的線粒體通過彼此內(nèi)外膜的錨定接觸，匯合為一個(gè)線粒體的現(xiàn)象。線粒體分裂增強(qiáng)或融合減弱，可導(dǎo)致其數(shù)目增多，長(zhǎng)度變短，形態(tài)由管網(wǎng)狀轉(zhuǎn)變?yōu)樗槠w粒狀。線粒體分裂不足或融合過度，會(huì)導(dǎo)致線粒體形態(tài)延長(zhǎng)，表現(xiàn)為管網(wǎng)狀形態(tài)增強(qiáng)。研究提示，線粒體形態(tài)可能決定了細(xì)胞內(nèi)供應(yīng)水平和呼吸代謝方式。融合態(tài)線粒體的內(nèi)部嵴結(jié)構(gòu)豐富，電子傳遞鏈相關(guān)復(fù)合物接觸緊密，氧化磷酸化效率較高。而處于分裂態(tài)的線粒體，內(nèi)部嵴結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為氧化磷酸化減弱和糖酵解代謝增強(qiáng)。在細(xì)胞增殖過程中，線粒體發(fā)生顯著分裂，呈現(xiàn)顆粒狀并平均分配到兩個(gè)子代細(xì)胞，細(xì)胞復(fù)制完成后恢復(fù)正常管網(wǎng)狀形態(tài)[2]。因此，線粒體融合與分裂間的失衡引起其結(jié)構(gòu)功能異常，并影響細(xì)胞乃至機(jī)體的健康。因而，在腫瘤、肝臟病變、神經(jīng)性病變和缺血再灌注損傷等病理過程中都觀察到線粒體的分裂融合失衡，調(diào)節(jié)其穩(wěn)態(tài)可改善疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程[3-4]。

氧化還原是生物體內(nèi)最基本的化學(xué)反應(yīng)過程。在生理和病理?xiàng)l件下，機(jī)體細(xì)胞可生成大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，主要包括過氧化氫(H2O2)、超氧陰離子自由基(O-.)和羥自由基(HO·)等。且細(xì)胞內(nèi)ROS反應(yīng)存在自由基連鎖放大效應(yīng)，彼此之間可以相互轉(zhuǎn)化。為避免細(xì)胞遭受ROS損傷，機(jī)體內(nèi)存在一套有效的抗氧化體系，可對(duì)細(xì)胞內(nèi)ROS水平進(jìn)行精密調(diào)控，維持氧化還原平衡。其中，核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是細(xì)胞內(nèi)對(duì)抗氧化損傷的重要調(diào)控分子，Nrf2可通過與細(xì)胞核內(nèi)抗氧化元件結(jié)合，啟動(dòng)下游過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和血紅素加氧酶1等抗氧化酶譜，清除體內(nèi)多余自由基[5]。但在外界不利刺激和病理狀態(tài)下，機(jī)體ROS生成增多，并逐步抑制或耗竭機(jī)體抗氧化系統(tǒng)，最終造成體內(nèi)氧化還原平衡紊亂，導(dǎo)致氧化損傷。研究發(fā)現(xiàn)ROS在機(jī)體中具有廣泛的生物學(xué)作用，且其功能依賴于其存在的位置、種類和劑量。低劑量的ROS可作為信號(hào)分子參與細(xì)胞內(nèi)多種生命過程調(diào)控，包括增殖、分化和代謝[6]。而高劑量ROS會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等造成過氧化修飾，進(jìn)而引起細(xì)胞的代謝紊亂、凋亡和壞死[7]。因此，氧化還原平衡紊亂與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括腫瘤、炎癥、2型糖尿病、缺血再灌注損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[8-10]。通過抗氧化干預(yù)探索疾病發(fā)生機(jī)制以及治療策略，是近年來臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。

2 氧化應(yīng)激與線粒體損傷

線粒體在進(jìn)行氧化磷酸化代謝中會(huì)產(chǎn)生大量的電子漏出，并與氧氣結(jié)合形成。研究表明，正常細(xì)胞內(nèi)單個(gè)線粒體平均每天產(chǎn)生3×個(gè)，而在線粒體損傷狀態(tài)下電子漏出和ROS生成將進(jìn)一步增多。近年來研究提示，線粒體不僅是ROS的生成場(chǎng)所，也是ROS的重要攻擊靶點(diǎn)。線粒體的雙層膜結(jié)構(gòu)含有大量的不飽和脂肪酸，極易受到和HO·等ROS的攻擊，造成細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化和流動(dòng)性降低，進(jìn)而影響其結(jié)構(gòu)功能穩(wěn)定。同時(shí)，線粒體DNA缺乏組蛋白保護(hù)，且與氧化磷酸化場(chǎng)所(線粒體內(nèi)膜)相距甚近，極易受到自由基的攻擊，從而引起線粒體功能障礙，最終造成細(xì)胞的衰老與死亡。因而，線粒體損傷和ROS生成過程相互促進(jìn)，即ROS可引起線粒體結(jié)構(gòu)功能損傷，而損傷的線粒體又會(huì)進(jìn)一步引起ROS釋放增加，形成惡性循環(huán)。合理使用抗氧化劑可有效抑制多種途徑誘導(dǎo)的線粒體損傷，從而改善氧化還原平衡穩(wěn)態(tài)。

3 線粒體分裂融合的分子調(diào)控機(jī)制

線粒體分裂和融合過程依賴于一系列GTPases水解酶的動(dòng)力作用，通過改變線粒體膜構(gòu)象，實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體數(shù)目、形態(tài)和功能的精確調(diào)控[11]。線粒體分裂相關(guān)蛋白主要包括動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein1，Drp1)和分裂相關(guān)蛋白1(fission1，F(xiàn)is1)。在線粒體分裂時(shí)，Drp1表達(dá)升高，發(fā)生磷酸化改變，并集合到線粒體外膜的分裂位點(diǎn)上形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)[13]。最終，通過GTP水解作用發(fā)生構(gòu)象改變，收縮線粒體，為后續(xù)Fis1介導(dǎo)的分裂過程作重要準(zhǔn)備，且整個(gè)過程需要消耗ATP。因此，Drp1介導(dǎo)的外膜凹陷收縮是線粒體分裂的第一步，也是最關(guān)鍵的一步，其表達(dá)和活性決定了細(xì)胞線粒體的穩(wěn)態(tài)。哺乳動(dòng)物線粒體外膜融合過程主要由線粒體融合相關(guān)蛋白1(mitofusion1，Mfn1)和蛋白2(mitofusion2，Mfn2)介導(dǎo)，而內(nèi)膜融合主要依賴于視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atropy1，OPA1)，整個(gè)融合過程都需要消耗ATP[11]。研究證實(shí)，Mfn1和Mfn2敲除小鼠成纖維細(xì)胞，線粒體融合減弱，由管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)樗槠痆14]。

線粒體分裂融合相關(guān)蛋白的表達(dá)決定了其結(jié)構(gòu)功能穩(wěn)態(tài)，并在機(jī)體多種生命活動(dòng)和疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。線粒體分裂相關(guān)蛋白表達(dá)減弱，會(huì)導(dǎo)致能量合成障礙，造成細(xì)胞分裂抑制、精子活力降低和肌肉無力。而線粒體分裂蛋白過度表達(dá)，也會(huì)影響細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)和氧化還原平衡，參與凋亡和細(xì)胞衰老過程[15]。Drp1依賴的線粒體分裂增強(qiáng)，可促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放和凋亡小體形成，而敲除Drp1可阻斷多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[16-17]。線粒體融合對(duì)于胚胎發(fā)育具有重要意義，M fn1或Mfn2基因敲除小鼠在妊娠中期會(huì)出現(xiàn)胎盤發(fā)育缺陷而死亡，而雙敲除小鼠在發(fā)育中死亡更早[18]。OPA1的突變或缺失容易引起遺傳性視神經(jīng)功能萎縮。同時(shí)，線粒體的融合增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏環(huán)境的重要機(jī)制，能夠通過影響調(diào)控重編程抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。因此，線粒體分裂融合穩(wěn)態(tài)是維持機(jī)體細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能穩(wěn)態(tài)的重要基礎(chǔ)，一旦平衡被打破，則有可能引起細(xì)胞損傷和機(jī)體病變。

4 ROS信號(hào)在線粒體分裂融合轉(zhuǎn)換中的關(guān)鍵作用

大量研究證實(shí)，在多種疾病研究模型中都觀察到了氧化還原信號(hào)和線粒體分裂融合的平行性變化，提示二者之間具有關(guān)聯(lián)性[19]。例如，線粒體復(fù)合物Ⅰ活性的顯著降低，會(huì)導(dǎo)致人原代成纖維細(xì)胞內(nèi)ROS升高和線粒體長(zhǎng)度縮短[20]。外源性HO刺激會(huì)導(dǎo)致Mfn1或Mfn2的降解增強(qiáng)，導(dǎo)致線粒體融合減弱[21]。骨骼肌細(xì)胞內(nèi)ROS水平的升高會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位的崩解，并最終引起線粒體碎片化[22]。而增加細(xì)胞內(nèi)一氧化氮(NO)水平，則可促進(jìn)Drp1依賴的線粒體分裂。相反，采用抗氧化劑Trolox可促進(jìn)成纖維細(xì)胞線粒體融合，增強(qiáng)線粒體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和氧化磷酸化水平[23]。清除NO可促進(jìn)人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞線粒體的融合過程。然而，果蠅創(chuàng)傷模型中高劑量ROS可促進(jìn)Drp1依賴的線粒體分裂和破碎，而低劑量ROS會(huì)增強(qiáng)線粒體的融合和管網(wǎng)狀變化。目前，低劑量ROS對(duì)線粒體的影響尚不確定，大部分結(jié)論認(rèn)為低水平ROS不會(huì)改變線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)，也有研究認(rèn)為低劑量ROS可促進(jìn)線粒體融合。還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，GSH降低可導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞質(zhì)氧化產(chǎn)物蓄積。在人成纖維細(xì)胞中，耗竭GSH可引起線粒體的分裂增強(qiáng)和長(zhǎng)度縮短[24]。但也有報(bào)道提示，HeLa細(xì)胞中GSH水平降低可促進(jìn)線粒體融合，并對(duì)線粒體凋亡和自噬具有一定的保護(hù)作用[25]。造成這種差異的原因可能涉及研究中GSH的降低程度不一致，同時(shí)不同種類細(xì)胞的抗氧化能力也存在差異，最終影響了細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡和線粒體穩(wěn)態(tài)。因此，我們認(rèn)為ROS信號(hào)可擾亂線粒體的分裂融合過程，高劑量ROS可促進(jìn)線粒體分裂和功能紊亂，而清除多余ROS則會(huì)導(dǎo)致線粒體由分裂態(tài)向融合態(tài)轉(zhuǎn)變。

研究表明ROS參與了線粒體分裂融合關(guān)鍵蛋白的表達(dá)調(diào)控和翻譯后修飾。因此，我們總結(jié)了ROS信號(hào)與分裂融合相關(guān)蛋白Drp1、Mfn1、Mfn2和OPA1的調(diào)控作用。NO可以促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞中Drp1的亞硝基化修飾，增強(qiáng)GTPase水解活性和線粒體分裂[26]。淀粉樣蛋白 β可通過生成ROS，促進(jìn)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞Drp1的絲氨酸616位點(diǎn)磷酸化修飾，進(jìn)而調(diào)控線粒體分裂和碎片化[27-28]。同時(shí)，ROS可通過cAMP依賴蛋白激酶A(PKA)調(diào)控Drp1的磷酸化。線粒體內(nèi)膜融合蛋白OPA1可以在NO作用下發(fā)生亞硝基化修飾?；钚匝跽{(diào)節(jié)蛋白1可影響OPA1的寡聚化和活性，在維持線粒體融合中發(fā)揮重要作用[29]。此外，ROS通過c-Jun氨基末端激酶途徑介導(dǎo)線粒體外膜融合蛋白Mfn2的磷酸化[30]。因此，ROS信號(hào)可能在線粒體分裂融合調(diào)控中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

5 線粒體分裂融合對(duì)細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用

作為線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要機(jī)制，線粒體分裂融合可能參與調(diào)控細(xì)胞氧化還原。研究表明，分裂增強(qiáng)可引起線粒體結(jié)構(gòu)功能的改變，影響線粒體復(fù)合物活性和電子傳遞，最終導(dǎo)致電子漏出和ROS生成。抑制Drp1可抑制缺血再灌注小鼠心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡，改善心臟功能[31-32]。線粒體分裂可通過影響鈣穩(wěn)態(tài)平衡調(diào)控腫瘤細(xì)胞ROS水平，并促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移。線粒體分裂抑制劑可抑制星形小膠質(zhì)細(xì)胞的氧化損傷[33]。我們?cè)谘装Y模型中，給予Drp1抑制劑可有效阻斷脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞ROS水平升高和炎癥反應(yīng)。而線粒體融合可以促進(jìn)基因缺陷和損傷線粒體的功能修復(fù)，減少電子漏出，抑制ROS生成[34]。2016年《Cell》雜志報(bào)道表明，T細(xì)胞中線粒體分裂增強(qiáng)可促進(jìn)糖酵解代謝和ROS水平升高，調(diào)控其向效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化；而線粒體融合增強(qiáng)可促進(jìn)氧化磷酸化氧化還原平衡，調(diào)控其向記憶T細(xì)胞分化[35]。因此，線粒體分裂融合可能參與細(xì)胞氧化還原調(diào)控過程，分裂過程增強(qiáng)促進(jìn)細(xì)胞ROS水平升高，而融合增強(qiáng)則會(huì)抑制ROS生成。

6 線粒體分裂融合與細(xì)胞氧化還原交互調(diào)控機(jī)制

線粒體通過不斷的分裂融合過程維持自身穩(wěn)定，分裂增強(qiáng)會(huì)引起線粒體碎片化，而融合會(huì)促進(jìn)線粒體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)增強(qiáng)。大量細(xì)胞和體內(nèi)研究表明，細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)與線粒體動(dòng)力學(xué)變化密切相關(guān)，二者之間存在交互調(diào)控作用。如圖1所示：一方面，在病理和不利因素刺激作用下，線粒體發(fā)生過度分裂和碎片化，電子傳遞鏈遭到破壞，導(dǎo)致大量電子漏出和ROS生成。而線粒體的融合增強(qiáng)，可提高呼吸鏈相關(guān)蛋白活性，修復(fù)損傷線粒體，改善氧化應(yīng)激水平。另一方面，ROS和活性氮(RNS)可調(diào)控分裂融合相關(guān)蛋白的表達(dá)和修飾，進(jìn)而對(duì)線粒體形態(tài)和功能產(chǎn)生影響。同時(shí)，給予抗氧化劑可抑制線粒體分裂，促進(jìn)線粒體融合和管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)增強(qiáng)。因此，線粒體分裂融合與細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)存在循環(huán)性交互作用，闡明其相互關(guān)系有助于深刻認(rèn)識(shí)氧化損傷和線粒體功能障礙疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為相關(guān)疾病防治提供新的思路和策略。

圖1 線粒體分裂融合與細(xì)胞氧化還原交互調(diào)控機(jī)制

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