兒童先天性心臟病術(shù)后急性腎損傷液體管理的研究進(jìn)展

何林洪　　胡蘭

[摘要] 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是先天性心臟病術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其增加患兒術(shù)后死亡率，延長患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，是先心術(shù)后患兒不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。液體管理是先心術(shù)后并發(fā)急性腎損傷治療的關(guān)鍵，一方面患兒術(shù)后需要大量液體輸注保證心輸出量、各重要臟器的灌注，另一方面輸液過多會(huì)加重AKI的發(fā)展，且目前尚缺乏十分有效的指標(biāo)來評(píng)價(jià)患兒容量。本文將對(duì)兒童先心術(shù)后并發(fā)急性腎損傷液體管理目前研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 兒童；先天性心臟??；急性腎損傷；液體管理

[中圖分類號(hào)] R726.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）10-0164-05

Progress of study on fluid management in children with acute kidney injury after congenital heart disease surgery

HE Linhong HU Lan

Department of Pediatric Intensive Care Unit， Children's Hospital of Chongqing Medical University， Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders， China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders， Chongqing Key Laboratory of Pediatrics， Chongqing 400014， China

[Abstract] Acute kidney injury（AKI） is a common and serious complication after congenital heart disease surgery. It increases the postoperative mortality rate and prolongs the postoperative duration of mechanical ventilation and hospitalization of children. It is an independent risk factor of poor prognosis of postoperative children with congenital heart disease. Fluid management is the key to the treatment of AKI after congenital heart surgery. On the one hand， children need a large amount of liquid infusion to ensure the cardiac output and perfusion of important organs after operation. On the other hand， excessive infusion may aggravate the development of AKI. At present， there is still a lack of effective indicators to evaluate the capacity of children. This article reviews the progress of current research on fluid management of postoperative congenital heart disease complicated by AKI.

[Key words] Child； Congenital heart disease； Acute kidney injury； Fluid management

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一組臨床綜合征，不同病因?qū)е碌腁KI預(yù)防和干預(yù)方式不同。AKI是兒童先天性心臟病術(shù)后一種常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率在30%～60%之間，并顯著增加患兒死亡率和術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、總住院時(shí)間[1-3]。目前已經(jīng)成為大家關(guān)注的兒童健康問題[4]。對(duì)于兒童先天性心臟并合并急性腎損傷（cardiac surgery associated with acute kidney injury，CSA-AKI）現(xiàn)仍未找到十分有效的干預(yù)措施，液體管理是其治療的關(guān)鍵。補(bǔ)液對(duì)AKI的預(yù)防和治療還存在很多不確定性，如果不加以判斷地給予補(bǔ)液，就會(huì)因液體過多而導(dǎo)致AKI自身發(fā)展或進(jìn)一步惡化，甚至?xí)绊懩I臟功能的恢復(fù)[5]。液體類型的選擇、患兒容量狀態(tài)的評(píng)估和液體清除方法的選擇對(duì)CSA-AKI液體管理十分重要。本文將對(duì)CSA-AKI中液體管理中液體類型的選擇、對(duì)患兒容量狀態(tài)的評(píng)估和液體清除方法進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 CSA-AKI時(shí)液體管理的病理生理基礎(chǔ)

大多數(shù)先天性心臟病手術(shù)需要在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下進(jìn)行，CPB術(shù)后發(fā)生AKI機(jī)理是錯(cuò)綜復(fù)雜的，包括腎缺血-再灌注損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、微血栓形成、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和腎小管細(xì)胞代謝改變等[6]。CPB導(dǎo)致的炎癥、缺血和毛細(xì)血管滲漏都會(huì)影響患兒心輸出量，臨床上表現(xiàn)出低血壓，需立即對(duì)其進(jìn)行液體復(fù)蘇。另外，心排量降低激活數(shù)條神經(jīng)內(nèi)分泌通路，包括RAS系統(tǒng)，導(dǎo)致患兒水鹽潴留，同時(shí)腎血管阻力增加，將導(dǎo)致腎臟灌注壓下降進(jìn)一步導(dǎo)致AKI加重。在患兒出現(xiàn)絕對(duì)低血容量時(shí)，由于心輸出量的下降，腎臟的灌注可能受累，補(bǔ)液可用于提升每搏輸出量和心輸出量、腎臟血流量及腎小球?yàn)V過率。雖然提高心輸出量可使腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，但在確定有AKI時(shí)，腎血流量對(duì)腎小球?yàn)V過率影響減小[7]，因此在心輸出量正?；蛟黾拥那闆r下，通過補(bǔ)液增加腎血流量可能并不會(huì)使腎小球?yàn)V過率增加。

2 液體種類的選擇

臨床上常用的液體大體分為晶體液和膠體液。膠體液對(duì)于維持血管內(nèi)容量及滲透壓更為有效，容量儲(chǔ)備效應(yīng)強(qiáng)；但晶體液價(jià)格便宜且易獲得。對(duì)于AKI或存在AKI高危的患者需權(quán)衡利弊，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)選擇適當(dāng)?shù)囊后w。

2.1 膠體液

人們普遍認(rèn)為在危重患者中，與輸晶體液相比，輸膠體液可減少患者液體總量的需求。最近的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)來對(duì)成人重癥患者的膠體液和晶體液的潛在液體節(jié)藥效應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估。這些研究顯示對(duì)危重患者輸注膠體液有中度的液體節(jié)約效應(yīng)[8]。見表1。

2.1.1 羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES） 羥乙基淀粉是一種人工合成的膠體溶液，一些大型研究結(jié)果發(fā)布及系統(tǒng)綜述研究結(jié)果顯示在危重患者（包括膿毒癥患者）中輸注HES溶液使AKI發(fā)病率和RRT需求的增加[12，13]。這些研究結(jié)果使HES在成人重癥患者中的使用受到質(zhì)疑，但其并不能直接否定HES在先心術(shù)后患兒的使用。Philippe等[14]學(xué)者對(duì)1832例先心術(shù)后患兒數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示在CPB術(shù)中使用HES和人血白蛋白一樣安全，HES可引起輕度的液體潴留，術(shù)后患兒腎損傷發(fā)生率和病死率無明顯差別。HES在重癥患兒中使用安全性的研究甚少，仍需要大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.1.2 明膠溶液 明膠是另一種廣泛使用的人工合成膠體溶液。關(guān)于輸注明膠溶液的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)研究非常少。最近一篇meta分析納入了3項(xiàng)評(píng)估AKI風(fēng)險(xiǎn)的研究，把患者隨機(jī)分為明膠溶液組、晶體液和白蛋白組，顯示與明膠相關(guān)的AKI相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加35%。盡管該結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性，但在接受心臟手術(shù)患者的前后隊(duì)列研究中，支持明膠的使用和發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性[15]。

2.1.3 白蛋白 白蛋白是一種天然膠體，是先心術(shù)后患兒常用的膠體液?？梢越档湍I素活性，保護(hù)腎功能。其價(jià)格昂貴，在存在AKI風(fēng)險(xiǎn)或確診AKI的患者中使用是安全的。在SAFE研究中，將6997例有低血容量臨床表現(xiàn)的ICU患者隨機(jī)分為白蛋白組和生理鹽水組，兩組患者對(duì)RRT的需求是相似的，28 d存活率、住院時(shí)間、機(jī)械通氣及器官衰竭率均無明顯差異[9]。

總的來說，在現(xiàn)有的證據(jù)下，先天性心臟病術(shù)后發(fā)生AKI患兒或具有AKI風(fēng)險(xiǎn)的患兒，不宜使用HES和明膠。另外，雖然白蛋白在使用中很安全，但與晶體液進(jìn)行比較，患兒輸白蛋白獲益是有限的。仍需要大量的研究來評(píng)估在具體什么時(shí)機(jī)患兒需要輸注白蛋白，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

2.2 晶體溶液

晶體溶液是大多數(shù)危重患兒接受的一線靜脈輸液種類，晶體液包括氯化鈉、乳酸鹽或林格液的衍生物等平衡液。現(xiàn)尚無可用于AKI患兒治療的最佳晶體溶液。晶體溶液中氯化物成份對(duì)腎功能的影響已成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。在動(dòng)物模型中，升高血漿氯離子濃度水平會(huì)引起進(jìn)行性的腎血管收縮和腎小球?yàn)V過率增加[16]。在健康志愿者中靜滴2 L生理鹽水之后，其血漿中的氯化物濃度較正常血漿要高，表現(xiàn)為腎動(dòng)脈血流速度和腎皮質(zhì)灌注均出現(xiàn)下降，但在接受靜滴2 L緩沖晶體溶液的健康志愿者中，其血漿中的氯化物濃度與接受生理鹽者相似的，并未出現(xiàn)上述現(xiàn)象[17]。但輸注生理鹽水是否增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)或者促進(jìn)AKI的發(fā)展，現(xiàn)仍不清楚。國外學(xué)者Yunos等[18]進(jìn)行一項(xiàng)觀察性研究報(bào)告稱靜脈晶體液的選擇與AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間并無顯著的相關(guān)性。究竟哪一種晶體液是AKI患兒最佳的選擇，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。

3 液體超負(fù)荷（fluid overload，F(xiàn)O）

在先心術(shù)后患兒的液體治療中?？砂l(fā)生液體超負(fù)荷，引起全身多器官水腫，影響患兒預(yù)后和腎功能的恢復(fù)。液體超負(fù)荷常發(fā)生在術(shù)后早期，并延長患兒ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，增加患兒血管活性藥物的使用[19，20]。我國學(xué)者Wang N等[21]對(duì)多中心2526例重癥患者的數(shù)據(jù)研究顯示，即使很小程度的液體超負(fù)荷也是AKI發(fā)生和AKI患者病死風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sutherland等[22]學(xué)者的研究首次報(bào)道重癥兒童患者液體超負(fù)荷與急性腎損傷患者不良預(yù)后相關(guān)，而且液體超負(fù)荷的程度每增加1%，病死率增加3%，F(xiàn)O≥20%的AKI患兒的病死率是FO<20%的AKI患兒的8.5倍。我國學(xué)者駱德強(qiáng)等[23]的一項(xiàng)多中心研究顯示術(shù)后第2天累積液體超負(fù)荷cFO≥5%患兒與cFO<5%患兒相比較，患兒低心排綜合征發(fā)生率、30 d死亡率較長，機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間均較長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），術(shù)后液體超負(fù)荷患兒更容易發(fā)生AKI。預(yù)防和治療液體超負(fù)荷是CSA-AKI患兒液體管理的關(guān)鍵。

4 液體管理方法

對(duì)先心術(shù)后并發(fā)AKI的患兒目前未找到合適的藥物治療，其治療重點(diǎn)是對(duì)液體的管理，對(duì)患兒容量狀態(tài)的評(píng)估十分重要，根據(jù)患兒容量狀態(tài)制定液體管理策略。

4.1 容量評(píng)估方法

目前主要通過患兒癥狀、體征、輔助檢查及臨床經(jīng)驗(yàn)來判斷，是一項(xiàng)基本的臨床技能，但人們不斷的尋找新方法幫助臨床工作者客觀判斷患兒容量狀態(tài)。目前尚缺乏靈敏性和特異性俱佳的評(píng)估方法。

4.1.1 心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP） ANP是由心房合成的活性多肽，對(duì)心房壓力的改變有反應(yīng)，有研究觀察到終末期腎病患兒透析前血ANP水平高于正常健康兒童，透析的過程中患兒血ANP明顯降低，建議可用ANP來反應(yīng)液體容量狀態(tài)[24]。但ANP很大程度上依賴心房組織的舒張，先心術(shù)后患兒心臟舒張功能受限，ANP評(píng)估液體容量變化價(jià)值有限。血漿BNP被提出可反應(yīng)透析患者容量狀態(tài)，最近一項(xiàng)研究對(duì)170例透析患者ANP和BNP進(jìn)行分析，顯示BNP和容量狀態(tài)高度相關(guān)，而ANP與容量狀態(tài)無相關(guān)性[25]。ANP和BNP是簡(jiǎn)單且便宜的反應(yīng)容量狀態(tài)的標(biāo)志物，但是他們的準(zhǔn)確性仍被質(zhì)疑，還需要后續(xù)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

4.1.2 中心靜脈壓（central venous pressure，CVP） CVP指胸腔內(nèi)上、下腔靜脈及右心房內(nèi)流動(dòng)血液的壓力，是先天性心臟病術(shù)后常用的容量檢測(cè)指標(biāo)。能夠監(jiān)測(cè)心臟前負(fù)荷、指導(dǎo)液體管理。但該指標(biāo)易受胸腔內(nèi)壓力的影響，尤其進(jìn)行機(jī)械通氣的患兒。此外在血容量快速變化時(shí)其敏感性下降，且易受血管活性藥物的影響。

4.1.3 超聲技術(shù) （1）下腔靜脈超聲 測(cè)量下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）直徑也有助于評(píng)估容量狀態(tài)。在一項(xiàng)觀察研究中，國外學(xué)者Lyon等[9]分析了獻(xiàn)血志愿者獻(xiàn)450 mL血液前后吸氣相和呼吸相的下腔靜脈直徑數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)吸氣相和呼吸相下腔靜脈直徑在獻(xiàn)血前后有顯著的差異。Zengin S等[10]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)正常人與容量不足患者的IVC直徑有顯著差異，結(jié)合右心室直徑測(cè)量結(jié)果時(shí)，IVC的應(yīng)用價(jià)值可能進(jìn)一步提高。因此IVC直徑與右心室直徑聯(lián)合有望作為危重癥患者容量評(píng)估的一項(xiàng)無創(chuàng)性指標(biāo)。但I(xiàn)VC直徑測(cè)量在兒科領(lǐng)域研究甚少，其應(yīng)用價(jià)值還不明確。（2）肺部超聲 隨著生物技術(shù)的發(fā)展，肺部已不再是超聲的盲區(qū)。肺部超聲已用于診斷肺部疾病。人們通過肺部超聲B線數(shù)量來判斷血管外肺水的多少，從而評(píng)估患兒液體容量狀態(tài)。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示，在終末期腎病患兒的容量監(jiān)測(cè)上肺部超聲可能優(yōu)于生物電阻抗分析和超聲心動(dòng)圖[26]。隨著超聲的普及，肺部超聲將逐漸運(yùn)用在先心術(shù)后患兒容量監(jiān)測(cè)中。（3）生物電阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA） 生物電阻抗是一種利用生物組織與器官的電特性及其變化規(guī)律提取與人體生理、病理狀況相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)信息的檢測(cè)技術(shù)。人們對(duì)BIA作為外周容量負(fù)荷指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了研究。研究顯示，BIA是評(píng)估透析治療患兒容量的有效方法，能及時(shí)反映患兒容量變化[27，28]。

4.2 液體清除方法

對(duì)于CSA-AKI患兒目前有兩種主要方法供臨床醫(yī)師選擇，利尿劑或腹膜透析。

4.2.1 利尿劑 利尿劑（尤其是袢利尿劑）仍是減輕容量過多癥狀的有效治療方式。盡管有研究認(rèn)為利尿劑治療過程中無法解決患者液體超負(fù)荷甚至有進(jìn)一步加重AKI的風(fēng)險(xiǎn)[29]，有研究證實(shí)積極使用袢利尿劑有更好結(jié)局[30]。研究表明，3～4 mL/（kg·h）尿量極少導(dǎo)致血管內(nèi)容量不足，幾乎所有患者的毛細(xì)血管再灌注可滿足該速率[31]。關(guān)于利尿劑的給藥方式采用靜脈推注還是靜脈滴注目前仍有爭(zhēng)議，尚無一致結(jié)論[32]。

4.2.2 腹膜透析（Peritoneal dialysis，PD） PD是利用人體自身的腹膜作為透析膜的一種透析方式。國外一項(xiàng)研究顯示對(duì)CSA-AKI患兒發(fā)生液體超負(fù)荷早期行PD治療改善患兒預(yù)后[33]，魏丹等[34]對(duì)13例CSA-AKI患兒行腹膜透析治療進(jìn)行分析，認(rèn)為腹膜透析可以排出患兒體內(nèi)多余水分及代謝產(chǎn)物，促進(jìn)心功能恢復(fù)。有研究表明PD治療可能對(duì)清除與炎癥反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子有幫助[35]。

4.2.3 其他 血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）和持續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）也是CSA-AKI有時(shí)也可以用于CSA-AKI患兒液體清除，常在患兒合并氮質(zhì)血癥、高鉀血癥或其他電解質(zhì)紊亂是時(shí)采用。

在清除液體的過程中，對(duì)患兒液體狀態(tài)的生理學(xué)評(píng)估十分重要，如果液體清除過多或血管再充盈下降，低血容量相關(guān)性心輸出量下降，可增加腎臟和其他器官損傷復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，液體種類的選擇、患兒容量狀態(tài)的評(píng)估對(duì)先心術(shù)后急性腎損傷的液體管理十分關(guān)鍵。液體過負(fù)荷與CS-AKI患兒的不良預(yù)后相關(guān)，但其解決可能有一定難度，我們?nèi)孕枰粩嗵剿髑宄后w的策略，盡量減少液體超負(fù)荷的發(fā)生，改善CS-AKI患兒的預(yù)后。

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（收稿日期：2017-12-15）