堿催化蒽醛和丹皮酚的Aldol縮合反應及產(chǎn)物晶體結構

劉存芳， 龐海霞， 史 娟， 靳玲俠， 田光輝

(陜西理工大學 陜西省催化基礎與應用重點實驗室， 陜西 漢中 723000)

丹皮酚別名芍藥醇、牡丹酚，英文名稱Paeonol，是一種從蘿藦科植物徐長卿的干燥根、根莖或者全草，毛茛科植物牡丹或者芍藥屬植物芍藥的干燥根皮中提取分離出來的有特殊醫(yī)藥活性的天然化合物[1]，有抑菌消炎、活血化瘀、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、抗過敏、癰腫瘡毒等活性[2-4]，已經(jīng)開發(fā)出了丹皮酚軟膏、片劑、針劑、凝膠等，在醫(yī)藥衛(wèi)生、精細化工中間體、食品加工、化工原料等行業(yè)中得到廣泛應用，受到人們的關注。丹皮酚的分子結構中含有乙?；⒓籽趸头恿u基，既是芳香酮類化合物又是芳香醚類化合物，人們將丹皮酚作為先導化合物不斷地進行其結構的改造和修飾[5]，制備出了一系列有新穎結構的查爾酮類化合物[6]、新型的希夫堿[7]以及其他類型的丹皮酚衍生物[8]，并不斷地開展藥理活性的研究[5-9]，為丹皮酚的應用探尋新途徑[10]。丹皮酚分子結構中的乙?；羌谆驶?，在堿催化作用下活性α-氫原子可脫去一個氫正離子形成碳負離子，碳負離子有親核性，可對另外一分子含羰基的化合物發(fā)生親核加成反應[11]，產(chǎn)生新的碳鍵增長碳鏈。

本文在常溫下用堿催化促使蒽醛和丹皮酚反應，制備一種蒽醛衍生物，反應過程如圖1所示。產(chǎn)物的結構借助紫外光譜、紅外光譜、質譜結合核磁共振氫譜、碳譜和極化轉換無畸變核磁共振譜(135°DEPT譜)進行表征，并用單晶X射線衍射技術(X-ray diffraction)分析產(chǎn)物分子的晶體結構，確定產(chǎn)物分子的構型和構象，可為其開發(fā)利用提供參考。

圖1 堿催化蒽醛和丹皮酚的反應

1 實 驗

1.1 材料與儀器

天然產(chǎn)物丹皮酚從牡丹皮提取分離出來，由漢中天然谷生物科技股份有限公司提供，產(chǎn)品的CAS NO為552-41-0，化學純，純度為99.0%。丹皮酚用水-乙醇重結晶，干燥，密封保存?zhèn)溆?。玻璃反應瓶、層析板、層析缸以及反應裝置(天津市世博偉業(yè)化玻儀器有限公司)。無水乙醇、丙酮、濃硫酸(AR，天津利安隆博華醫(yī)藥化學有限公司)、氫氧化鈉(AR，天津市科密歐化學試劑有限公司)、石油醚(AR，天津市富宇精細化工有限公司)、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇(AR，天津市天力化學試劑有限公司)、氯仿(AR，天津市百世化工有限公司)、濃鹽酸(AR，晉州市新星化工有限公司)、200～300目硅膠、薄層層析硅膠(CP，青島海洋化工廠)。水為二次蒸餾水。

UV-2600紫外可見分光光度計(日本島津)，IR-960傅立葉變換紅外光譜儀(天津瑞岸科技有限公司)，600 MHz超導核磁共振儀(瑞士布魯克公司)，Agilent-6500質譜儀(美國安捷倫公司)，Smart 1000 CCD X射線單晶衍射儀(德國布魯克公司)，X-6顯微熔點測定儀(北京維欣儀奧科技發(fā)展有限公司)，F(xiàn)A1004B電子分析天平(上海平軒科學儀器有限公司)，SZCL-2數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責任公司)，DHG-9070A電熱恒溫鼓風干燥箱(上海齊欣科學儀器有限公司)，SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵(鞏義市予華儀器有限責任公司)，ZF-6三用紫外線分析儀(上海嘉鵬科技有限公司)。

1.2 實驗方法

1.2.1 堿催化劑的制備

將200～300目硅膠在110 ℃的干燥箱里活化45 min后，置于干燥器中冷卻。稱取6.00 g氫氧化鈉在干燥的蒸餾燒瓶中，移取適量乙醇剛好使氫氧化鈉全部溶解，再稱取30.00 g冷卻的硅膠加入到蒸餾燒瓶中，在旋轉蒸發(fā)儀上控溫60 ℃減壓蒸餾回收乙醇，使燒瓶內的硅膠呈松散狀，得到白色粉末狀的堿催化劑，保存于干燥器中備用。

1.2.2 合成方法

稱取1.380 g堿催化劑于50 mL圓底燒瓶中，加入6 mL乙醇，開啟磁力攪拌。將0.500 0 g丹皮酚用4 mL乙醇溶解，用滴管滴加至燒瓶中，持續(xù)攪拌。稱取0.621 g蒽醛，用5 mL四氫呋喃溶解后全部轉移至恒壓滴液漏斗里，安裝在燒瓶上緩慢滴加，控制滴加速度約用30 min加完，再連續(xù)攪拌8 h。其間用薄層色譜法(TLC法)檢測反應進程，展開劑用石油醚和乙酸乙酯體積比9∶1.5溶液，顯色劑為質量分數(shù)10%濃硫酸的乙醇溶液，反應過程中用TLC法跟蹤反應進程直至原料點消失，查看和記錄反應時間。反應結束后，用濃鹽酸將反應液的pH調至中性或者偏酸性，轉入冰水浴中冷藏反應液，待產(chǎn)物全部析出后，抽濾，冷水淋洗，濾餅用熱的丙酮溶解，趁熱過濾除去硅膠，減壓回收丙酮。產(chǎn)物以丙酮為溶劑重結晶，得到橘黃色十二面棱狀晶體，干燥，稱重，測定熔點和確定結構。重復制備7次。

1.2.3 產(chǎn)物結構的表征

產(chǎn)物以乙醇為溶劑，用紫外-可見分光光度計在200～400 nm的范圍內掃描檢測紫外光譜。KBr壓片法在紅外光譜儀檢測紅外光譜。以TMS作為內標用超導核磁共振儀檢測核磁共振氫譜(1H-NMR)、碳譜(13C-NMR)和135°DEPT譜。用質譜儀檢測，通過質荷比確定分子離子峰。

1.2.4 產(chǎn)物的晶體結構測定

精選一粒大小為0.25 mm×0.23 mm×0.20 mm的1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮晶粒安放于單晶衍射儀內，室溫下，以波長λ為0.071 073 nm的Mo/Kα射線作為輻射光源，掃描采用ω方式，數(shù)據(jù)收集范圍為2.22°≤θ≤25.10°，衍射點收集量為9229個，其中有3249個獨立衍射點全部作為I>2δ(I)的可觀察點用來解析晶體的結構和修正最小二乘法，有245個參數(shù)參與精確修正。用經(jīng)驗吸收和LP校正全部強度數(shù)據(jù)，所有非氫原子的坐標用直接法確定，并用全矩陣最小二乘法修正所有非氫原子坐標及其各向異性溫度因子，可觀察衍射點的殘差因子R=0.043 2，ωR=0.116 9，通過SHELXTL軟件包計算機程序處理數(shù)據(jù)[12]。

2 結果與討論

2.1 展開劑的選擇

展開劑的展開能力與溶劑的極性成正比，常用兩種或多種溶劑的混合物作為展開劑，有利于調配展開劑的極性，改善分離效果。薄層色譜結果分析如表1所示，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液作為展開劑，其體積比為9∶1.5效果最佳，可以利用該比例的展開劑對產(chǎn)物進行檢測。在一定色譜條件下，化合物的Rf值是一個常數(shù)，可根據(jù)化合物的Rf值進行初步定性分析，產(chǎn)物的Rf值為0.49，斑點均勻單一，無其他雜點，符合物質結構的測試和光譜學分析的要求。

表1 展開劑的選擇

2.2 產(chǎn)物的物理化學性質和產(chǎn)率

產(chǎn)物用丙酮重結晶，得到橘黃色十二面棱狀晶體，熔點160.0～161.5 ℃，室溫下產(chǎn)物易溶于四氫呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯，微溶于無水乙醇、丙酮、甲醇，幾乎不溶于石油醚、乙醚，可溶于熱的丙酮。結果如表2所示，產(chǎn)率平均值為74.30%，經(jīng)方差S和極差R分析，其值均很小，說明實驗數(shù)據(jù)集中，堿催化蒽醛和丹皮酚發(fā)生Aldol縮合反應的產(chǎn)率較為穩(wěn)定。

表2 產(chǎn)物的產(chǎn)率

2.3 產(chǎn)物的結構分析

2.3.1 紫外光譜

以無水乙醇為溶劑，原料丹皮酚、蒽醛的紫外光譜及產(chǎn)物的紫外光譜如圖2所示。丹皮酚的特征吸收峰UV-vis(EtOH)，λmax=274.80 nm；蒽醛的特征吸收峰UV-vis(EtOH)，λmax=271.20 nm；產(chǎn)物的特征吸收峰UV-vis(EtOH)，λmax=251.00 nm。該產(chǎn)物是一個存在苯環(huán)的共軛體系分子，產(chǎn)物的紫外光譜與原料的紫外光譜差異較大，表明發(fā)生了縮合反應且無原料殘留。

圖2 原料和產(chǎn)物的紫外光譜

2.3.2 紅外光譜

產(chǎn)物的紅外光譜如圖3所示，IR(KBr)，ν/cm-1：1564、1639、3435 cm-1等處明顯地出現(xiàn)了振動波峰，其三處所對應的官能團為碳碳雙鍵、碳氧雙鍵、羥基，在3435 cm-1處有寬強吸收帶，是酚羥基的伸縮振動，1639 cm-1處是羰基伸縮振動的吸收峰，1564 cm-1處有吸收帶，是苯環(huán)的吸收峰帶。

圖3 產(chǎn)物的紅外光譜

2.3.3 核磁共振譜和質譜

核磁共振1H-NMR譜如圖4，結合核磁共振13C-NMR譜、核磁共振135°DEPT譜、1H-NMR譜和13C-NMR譜中的數(shù)據(jù)均能與1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙酮的結構一一對應和歸屬，和MS(70 eV) m/z：354.13的分子離子峰值一致。

1H-NMR(600 MHz，氘代氯仿)，δ：3.74(單峰，3個H，甲基上的氫)，6.45與6.48(雙峰，1個H，C5’上的氫)，6.54(單峰，1個H，C3’上的氫)，7.44(單峰，1個H，α碳上的H)，7.46(單峰，1個H，β碳上的H)，7.51～7.59(多重峰，4個H，C2上的H，C3上的H，C6上的H以及C7上的H)，7.72與7.75(雙峰，1個H，C6’上的H)，7.99和8.05(雙峰，1H，C5上的H)，8.03與8.07(雙峰，1個H，C4上的H)，8.28與8.29(雙峰，1個H，C8上的H)，8.50(單峰，1個H，C10上的H)，8.83和8.88(雙峰，1個H，C1上的H),13.49(單峰，1個H，酚羥基上的H)，氫峰能一一歸屬。

圖4 核磁共振1H-NMR譜

13C-NMR(600 MHz,氘代氯仿)，δ：55.5(甲氧基上的甲基碳)，101.2(苯環(huán)上3’號碳)，107.8(苯環(huán)上5’號碳)，115.5(苯環(huán)上1’號碳)，125.3(α碳)，125.4(蒽環(huán)上1號碳)，125.5(蒽環(huán)上6號碳)，125.9(蒽環(huán)上7號碳)，126.6(蒽環(huán)上3號碳)，128.6(蒽環(huán)上2號碳)，128.8(蒽環(huán)上5號碳)，128.9(蒽環(huán)上8號碳)，129.1(蒽環(huán)上4號碳)，129.2(蒽環(huán)上11號碳)，129.5(苯環(huán)上6’號碳)，131.6(蒽環(huán)上10號碳)，139.2(蒽環(huán)上9號碳)，141.7(β碳)，167.9(苯環(huán)上4’號碳)，168.5(苯環(huán)上2’號碳)，191.3(羰基碳)，碳峰能一一歸屬。135°DEPT(600 MHz，氘代氯仿)，δ: 55.5(伯碳，甲氧基上的甲基碳)，101.2(叔碳，苯環(huán)上3’號碳)，107.8(叔碳，苯環(huán)上5’號碳)，125.3(叔碳，α碳)，125.4(叔碳，蒽環(huán)上1號碳)，125.5(叔碳，蒽環(huán)上6號碳)，125.9(叔碳，蒽環(huán)上7號碳)，126.6(叔碳，蒽環(huán)上3號碳)，128.6(叔碳，蒽環(huán)上2號碳)，128.8(叔碳，蒽環(huán)上5號碳)，128.9(叔碳，蒽環(huán)上8號碳)，129.1(叔碳，蒽環(huán)上4號碳)，129.5(叔碳，苯環(huán)上6’號碳)，131.6(叔碳，蒽環(huán)上10號碳)，141.7(叔碳，β碳)。

2.4 產(chǎn)物的晶體結構

1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮的晶體學數(shù)據(jù)列入表3，其分子晶體的鍵長參數(shù)和鍵角參數(shù)列入表4和表5，其他非氫原子坐標參數(shù)、等效溫度因子參數(shù)等均以CIF-file文件的形式存放于劍橋晶體學數(shù)據(jù)庫(The Cambridge crystallographic Data Center)。1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮的晶體結構如圖5所示，是一種含有α,β-不飽和丙烯酮結構的蒽醛衍生物，苯環(huán)連接在羰基碳上，蒽環(huán)的9號碳連接在β位碳上，碳碳雙鍵呈E構型，由于α位碳、β位碳和羰基碳原子均采用sp2雜化使得苯環(huán)、羰基、α,β-碳碳雙鍵以及蒽環(huán)的9號碳原子處于同一個平面上，蒽環(huán)和這個平面保持60°的夾角。1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮的晶胞堆積如圖6所示，屬于單斜晶系中的P21/c空間群，晶胞參數(shù)：a=1.034 04(13) nm、b=1.370 22(18) nm、c=1.303 01(17) nm、α=90.0°、β=97.835(2)°、γ=90°，晶胞體積V為1.829(4) nm3，晶胞個數(shù)4個，密度Dc為1.287 mg/cm3。

表3 晶體數(shù)據(jù)及結構精修參數(shù)

表4 1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮分子的部分鍵長(nm)

表5 1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮分子的部分鍵角(°)

圖5 1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮的晶體結構

圖6 1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)- α,β-不飽和丙烯酮的晶胞堆積

圖7 1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮分子間的作用力

3 結 論

在堿性催化劑的作用下可促使蒽醛和丹皮酚發(fā)生Aldol縮合反應生成一種α,β-不飽和羰基化合物，產(chǎn)率為74.30%，借助UV、IR、MS、1H-NMR、13C-NMR和135°DEPT來確定產(chǎn)物為1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮，這可為利用蒽醛和天然產(chǎn)物丹皮酚在堿催化作用發(fā)生Aldol縮合反應來制備蒽醛衍生物提供了一種方法。運用X射線單晶結構分析技術，確定出1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮是一種含有α,β-不飽和丙烯酮結構的蒽醛衍生物，苯環(huán)連接在羰基碳上，蒽環(huán)通過9號碳連接在β位碳上，碳碳雙鍵呈E構型，苯環(huán)、羰基、α,β-碳碳雙鍵以及蒽環(huán)的9號碳原子處于同一個平面上，蒽環(huán)和這個平面保持60°的夾角。1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-β-(9-蒽)-α,β-不飽和丙烯酮屬于單斜晶系中的P21/c空間群，晶胞參數(shù)：a=1.034 04(13) nm、b=1.370 22(18) nm、c=1.303 01(17) nm、α=90.0°、β=97.835(2)°、γ=90°，晶胞體積V為1.829(4) nm3，晶胞個數(shù)4個，密度Dc為1.287 mg/cm3。該蒽醛衍生物的分子構型和構象分析對研究該分子的物理化學性質和生物活性可提供一些理論支撐，有獨特醫(yī)藥活性的分子必然有特殊的空間結構。

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