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    籽瓜濃縮汁的降血糖及降血脂活性研究

    2018-06-19 02:24:48馬樂(lè)萍田麗萍張義暉王金輝薛琳
    食品研究與開(kāi)發(fā) 2018年12期
    關(guān)鍵詞:小鼠血糖糖尿病

    馬樂(lè)萍,田麗萍,*,張義暉,王金輝,薛琳

    (1.石河子大學(xué)藥學(xué)院,新疆石河子832000;2.石河子蔬菜研究所,新疆石河子832000)

    籽瓜 Citrullus lanatus.convar megulaspemus(L.),又名打瓜,是西北地區(qū)主要經(jīng)濟(jì)作物,其中新疆為主產(chǎn)區(qū),其面積、產(chǎn)量占全國(guó)的90%?!侗静菥V目》及《飲膳正要》中記載“籽瓜汁,主消渴,治心煩,解尿毒”,飲用籽瓜汁可平糖,穩(wěn)糖,解糖毒。經(jīng)常食用籽瓜可止咳喘,利尿頻,平干燥,潤(rùn)心肺,排毒氣,防衰老和增體魄的作用。籽瓜在瓜類栽培中占有一定的地位,但缺乏活性方面應(yīng)有的研究,目前所見(jiàn)籽瓜資料一般套用普通西瓜資料,故對(duì)籽瓜進(jìn)行活性方面的研究勢(shì)在必行[1]。本課題組前期安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)中證明籽瓜濃縮汁的安全性很高,具有很好的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。系統(tǒng)藥理學(xué)為人們從整體水平來(lái)研究中藥復(fù)方提供了可行的理論與思路。其可用于藥物作用機(jī)制的研究與新藥開(kāi)發(fā)。通過(guò)該理論方法對(duì)單味藥開(kāi)展研究,篩選活性成分并預(yù)測(cè)其網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn),從系統(tǒng)水平闡明其作用機(jī)制;預(yù)測(cè)該藥物對(duì)其他疾病的潛在治療作用。利用該理論方法從分子和系統(tǒng)水平上來(lái)揭示單味藥在治療某個(gè)疾病中的作用機(jī)制。本文通過(guò)對(duì)籽瓜濃縮汁的降血糖和降血脂方面的活性進(jìn)行研究,系統(tǒng)的闡釋籽瓜在降血糖和降血脂方面的活性,并為新型降血糖降血脂保健品研究提供一定的理論依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    SK-5200型超聲波清洗器:上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司;HHS-1-Ni電熱水浴鍋:北京市永光明醫(yī)療儀器廠;RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀:上海亞榮生化儀器廠;SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵:鞏義市英峪子華儀器廠;BP211D型電子天平:賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司;3001型酶標(biāo)儀:賽默飛世爾(上海)儀器有限公司。

    1.2 藥物與試劑

    籽瓜濃縮汁(去皮去籽→壓榨取汁→酶處理→滅酶→離心分離→過(guò)濾→濃縮→殺菌即得):石河子博華駝鈴生物科技有限公司;試驗(yàn)用水為蒸餾水;格列本脲片(批號(hào):120203):天津太平洋制藥有限公司;四氧嘧啶(批號(hào):140312):上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司;鏈脲佐菌素(批號(hào):140217):上海如吉生物科技有限公司;辛伐他丁片(批號(hào):1311317):山東鳳凰制藥有限公司;10%fat實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料(批號(hào):20140425)、45%fat實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料(批號(hào):20140425):江蘇美迪森生物醫(yī)藥有限公司。

    1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    清潔級(jí)昆明種小鼠:石河子大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,雄性,體重 18 g~22 g,生產(chǎn)許可證號(hào) SCXK(新)2013-0033,飼養(yǎng)于石河子大學(xué)藥學(xué)院動(dòng)物房。

    2 方法

    2.1 籽瓜濃縮汁中化合物的系統(tǒng)藥理學(xué)研究

    通過(guò)西北農(nóng)林科技大學(xué)王永華教授實(shí)驗(yàn)室平臺(tái),利用系統(tǒng)藥物打靶軟件SysDT及藥物組合軟件PreDC對(duì)籽瓜濃縮汁活性成分進(jìn)行篩選。通過(guò)構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)-疾?。╟ompound-target-disease,C-T-D)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),整體地揭示分子-靶點(diǎn)蛋白與靶點(diǎn)蛋白-疾病表型的關(guān)聯(lián),并從網(wǎng)絡(luò)層面研究籽瓜濃縮汁的降血糖作用。對(duì)李倩楠等[2]分離鑒定的8個(gè)化合物進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè),并繪制分子-靶點(diǎn)和靶點(diǎn)-疾病的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)圖。

    2.2 樣品的制備

    量取1 L籽瓜濃縮汁,旋蒸濃縮至近干,干燥后即得籽瓜濃縮汁樣品。

    2.3 對(duì)四氧嘧啶(alloxan,ALX)致糖尿病小鼠的影響[3]

    取正常小鼠60只,其中50只腹腔注射四氧嘧啶(72 mg/kg),72 h后檢測(cè)血清葡萄糖水平。小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組,模型組,格列本脲(2.5 mg/kg)組,籽瓜濃縮物高中低劑量組(200、150、100 mg/kg),每組小鼠10只。每天灌胃給藥1次,對(duì)照組和模型組給予等體積生理鹽水,連續(xù)4周。于每周日給藥后0.5 h從小鼠眼眶采血測(cè)其血清葡萄糖(glucose,GLU)值,并于末次測(cè)定完小鼠血糖后給予質(zhì)量濃度200 g/L的葡萄糖溶液灌胃(0.01 mL/g),測(cè)定 0、0.5、2 h 的血糖值,計(jì)算血糖曲線下面積。

    2.4 對(duì)鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)致糖尿病小鼠的影響[4]

    取正常小鼠70只,其中60只腹腔注射鏈脲佐菌素(150 mg/kg),72 h后檢測(cè)血清葡萄糖水平。小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組,模型組,格列本脲(2.5 mg/kg)組,籽瓜濃縮物高中低劑量組(200、150、100 mg/kg),每組小鼠10只。每天灌胃給藥1次,對(duì)照組和模型組給予等體積生理鹽水,連續(xù)4周。于每周日給藥后0.5 h從小鼠眼眶采血測(cè)其血清GLU值,并于末次測(cè)定完小鼠血糖后給予質(zhì)量濃度200 g/L的葡萄糖溶液灌胃(0.01 mL/g),測(cè)定0、0.5、2 h的血糖值,計(jì)算血糖曲線下面積。

    2.5 對(duì)正常小鼠血糖的影響[5-6]

    取正常小鼠40只,隨機(jī)分為對(duì)照組,格列本脲(2.5 mg/kg)組和籽瓜濃縮物高中低劑量組(200、150、100 mg/kg),每組小鼠各10只。對(duì)照組給予等體積生理鹽水,藥物或蒸餾水每日灌胃給藥1次,連續(xù)4周。于每周日給藥后0.5 h從小鼠眼眶采血測(cè)其血清GLU值,并于末次測(cè)定完小鼠血糖后給予質(zhì)量濃度200 g/L的葡萄糖溶液灌胃(0.01 g/mL),測(cè)定 0、0.5、2 h 的血糖值,計(jì)算血糖曲線下面積。

    2.6 糖耐量的測(cè)定[5-9]

    血糖曲線下面積=0.5×(0 h血糖值+0.5 h血糖值)×0.5+0.5×(2 h血糖值+0.5 h血糖值)×1.5+0.25×(0 h血糖值+4×0.5 h血糖值+3×2 h血糖值)。

    2.7 對(duì)高脂飼料致高血脂小鼠的影響[7]

    取正常小鼠60只,其中10只飼喂普通飼料,其余50只飼喂高脂飼料,飼喂4周。高血脂小鼠隨機(jī)分為模型組,辛伐他?。? mg/kg)組,籽瓜濃縮物高中低劑量組(200、150、100 mg/kg),每組小鼠 10只。每天灌胃給藥1次,對(duì)照組和模型組給予等體積生理鹽水,連續(xù)4周。于每周日給藥后禁食12 h,后眼眶采血,3 000 r/min離心10 min,取上層血清并測(cè)定其血清中甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)。最后一次采血過(guò)后對(duì)各組取完血的小鼠進(jìn)行解剖,摘取小鼠的肝臟左葉,制作石蠟包埋切片并進(jìn)行HE染色,觀察肝臟組織病理學(xué)變化情況。

    2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,數(shù)據(jù)以區(qū)±s表示,組間比較采用單因素方差分析。

    3 結(jié)果

    3.1 分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

    利用候選分子與它們的靶點(diǎn)構(gòu)建分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò),挖掘出分子-靶點(diǎn)之間的聯(lián)系,從而篩選出有效核心分子和靶點(diǎn)。在籽瓜的這個(gè)分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中,由2個(gè)候選藥物分子化合物02(MOL02)(2,6-二甲氧基-4-羥基-苯酚-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)和化合物04(MOL04)(松柏苷)和3個(gè)候選靶點(diǎn)組成5個(gè)節(jié)點(diǎn)和6條邊,2個(gè)分子均與13個(gè)靶點(diǎn)連接(度=13)。籽瓜中度≥1的化合物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)果見(jiàn)表1,根據(jù)表1所示,籽瓜濃縮汁的2個(gè)活性成分均可以與所有靶點(diǎn)鏈接,這表明這兩個(gè)分子之間存在潛在的協(xié)同效應(yīng)。籽瓜濃縮汁的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1,其中長(zhǎng)方形為化合物,圓形為靶點(diǎn)。

    籽瓜濃縮汁的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖1,籽瓜中度≥1的化合物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)見(jiàn)表1。

    圖1 籽瓜濃縮汁的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)Fig.1 The compound-target network of watermelon juice concentrate

    表1 籽瓜中度≥1的化合物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)Table 1 The target of more than 1 moderate melon corresponding compounds

    在籽瓜的這個(gè)分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中(圖1),籽瓜濃縮汁中的2個(gè)活性成分與13個(gè)靶點(diǎn)連接。其中DPP-4(dipeptidyl peptidase 4)二肽基肽酶4,通過(guò)分解糖降血糖素如葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在糖代謝中起著重要的作用。由于DPP-4在血液和肝臟中大量存在,并對(duì)GLP-1和GIP的水解非常迅速[8]。而GLP-1和GIP與2型糖尿病有著密切的關(guān)系,在血糖濃度控制方面發(fā)揮重要作用。由于DPP-4可以快速地使GLP-1失活,所以DPP-4是治療2型糖尿病的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。MGEA5是O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶(O-Glc NAc),O-Glc NAc修飾在細(xì)胞的代謝過(guò)程中起著很重要的作用,設(shè)計(jì)和合成其水解酶(O-Glc NAcase)的抑制劑有利于研究許多細(xì)胞活動(dòng)中的O-Glc NAc修飾現(xiàn)象,從而揭示與這種修飾相關(guān)的重大疾?。á蛐吞悄虿?,阿爾茨海默病,癌癥和心血管疾病)的病因,O-Glc NAc調(diào)節(jié)紊亂將導(dǎo)致糖尿病、神經(jīng)退化性疾病、癌癥等多種重大疾病的發(fā)生[9]。SLC5A2(sodium-glucose co-transporter 2)鈉葡糖糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2,特異性的分布在腎臟近曲小管S1部位,負(fù)責(zé)約90%葡萄糖的重吸收;研究認(rèn)為,可以通過(guò)抑制SLC5A2的活性來(lái)特異性阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,通過(guò)尿排出多余的葡萄糖而達(dá)到降低血糖的作用,同時(shí)沒(méi)有體重增加和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此SLC5A2在調(diào)節(jié)葡萄糖的動(dòng)態(tài)平衡中具有重要的作用。

    3.2 靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

    通過(guò)建立靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò),連接蛋白靶點(diǎn)和疾病,研究靶點(diǎn)與疾病之間的相互關(guān)系,理解籽瓜濃縮汁的作用機(jī)制。籽瓜濃縮汁的靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖2。5個(gè)靶點(diǎn),連接到8種疾病。其中圓形為靶點(diǎn),長(zhǎng)方形為疾病,三角形為疾病對(duì)應(yīng)的醫(yī)學(xué)主題詞。籽瓜候選靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)和相關(guān)疾病結(jié)果見(jiàn)表2。

    靶點(diǎn)分析顯示,籽瓜的5個(gè)靶點(diǎn)連接到8種疾病。其中度最高的靶點(diǎn)是SLC5A2(度=4),其次是DPP4(度=3)等,涉及的疾病有胰腺癌,高血糖,高胰島素血癥,肥胖,糖尿病及糖尿病并發(fā)癥。尤其是在Nutritional&Metabolic Diseases(營(yíng)養(yǎng)和代謝疾?。–18)(度=5)及 Endocrine Diseases(內(nèi)分泌疾?。–19)(度=3)上涉及到的疾病較多。在《本草綱目》中記載“籽瓜性味甘”,《本草求真》記載“籽瓜肉入心脾胃,止消渴”,該方面在臨床上的應(yīng)用為高血糖及高血脂的預(yù)防與改善,這與我們通過(guò)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的結(jié)果是一致的。

    圖2 籽瓜濃縮汁的靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)Fig.2 The target-disease network diagram of watermelon juice concentrate

    表2 籽瓜候選靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)和相關(guān)疾病Table 2 The network parameters of watermelon candidate targets and related diseases

    3.3 對(duì)各組小鼠體重的影響

    與模型組相比,籽瓜濃縮汁并沒(méi)有改變小鼠體重的變化趨勢(shì),與模型組小鼠體重差異并不明顯,結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4、圖5。

    圖3 對(duì)ALX致高血糖小鼠體重的影響(n=10)Fig.3 Effect of ALX on body-weight of hyperglycemic mice(n=10)

    圖4 對(duì)STZ致高血糖小鼠體重的影響(n=10)Fig.4 Effect of STZ on body-weight of hyperglycemic mice(n=10)

    3.4 對(duì)高血糖小鼠血糖的影響

    給藥4周后,ALX及STZ致高血糖小鼠的各給藥組的血糖值與各自模型組相比明顯降低,有顯著性的差異(P<0.05),具有顯著的降血糖功效。在ALX致高血糖小鼠模型中,籽瓜濃縮汁高、中、低劑量組可不同程度地降低血糖小鼠的血糖值,其中中、低劑量組的降血糖效果優(yōu)于高劑量組。正常血糖小鼠各藥組的血糖值與各自模型組相比無(wú)顯著變化,都處于正常血糖值范圍內(nèi),證明籽瓜濃縮汁久食亦不會(huì)引起低血糖。結(jié)果見(jiàn)圖 6、圖 7、圖 8。

    圖5 對(duì)正常小鼠體重的影響(n=10)Fig.5 Effect on body-weight of normal mice(n=10)

    圖6 對(duì)ALX致高血糖小鼠血糖的影響(n=10)Fig.6 Effect of ALX on blood glucose in mice with hyperglycemia(n=10)

    圖7 對(duì)STZ致高血糖小鼠血糖的影響(n=10)Fig.7 Effect of STZ on blood glucose in mice with hyperglycemia(n=10)

    圖8 對(duì)正常小鼠血糖的影響(n=10)Fig.8 Effect of glucose on normal mice(n=10)

    3.5 對(duì)小鼠糖耐量的影響

    與模型組相較,籽瓜濃縮汁各劑量組可顯著降低兩種高血糖小鼠的糖耐量,有極顯著性的差異(P<0.01)。其中中劑量組小鼠血糖已經(jīng)接近正常小鼠的糖耐量,結(jié)果見(jiàn)表3。

    3.6 對(duì)高血脂小鼠的影響

    與模型組相比,籽瓜濃縮汁并沒(méi)有改變小鼠體重的變化趨勢(shì),與模型組相比小鼠體重并無(wú)顯著性差異。給予陽(yáng)性藥和籽瓜濃縮汁4周后,各劑量組小鼠的TC、TG含量與模型組相比均有顯著性降低(P<0.05);其中中,低劑量組小鼠的值已與正常組相當(dāng)。實(shí)驗(yàn)表明籽瓜濃縮汁對(duì)小鼠血清血脂的清除具有一定的效果。結(jié)果見(jiàn)圖9、圖10、圖11。

    表3 對(duì)高血糖小鼠糖耐量的影響(n=10)(±s)Table 3 Effect of high glucose on glucose tolerance in mice(n=10)(±s)

    表3 對(duì)高血糖小鼠糖耐量的影響(n=10)(±s)Table 3 Effect of high glucose on glucose tolerance in mice(n=10)(±s)

    注:##與正常組比較差異極顯著,P<0.01;**與模型組比較差異極顯著,P<0.01。

    組別 模型組 陽(yáng)性組 高劑量組 中劑量組 低劑量組四氧嘧啶 49.20±2.01##35.48±1.93**鏈脲佐菌 47.70±1.82##40.95±1.85**42.48±2.22**27.68±2.18**36.85±2.04**正常血糖 25.28±2.12 22.68±2.03 26.70±2.15 26.10±2.01 26.28±2.01 37.33±2.07**32.50±2.01**28.13±1.91**

    圖9 對(duì)高血脂小鼠體重的影響(n=10)Fig.9 Effect of polysaccharides on weight variation of diabetic mice

    圖 10 對(duì)高血脂小鼠TC的影響(n=10)Fig.10 Effect of TC on hyperlipidemia mice

    圖11 對(duì)高血脂小鼠TG的影響(n=10)Fig.11 Effect of TG on hyperlipidemia mice(n=10)

    3.7 對(duì)高血脂小鼠肝臟的影響

    正常小鼠肝臟肝血竇豐富,較密集,細(xì)胞質(zhì)中沒(méi)有脂肪堆積現(xiàn)象。模型組小鼠肝臟表面呈灰黃色,肝細(xì)胞具有顯著脂肪變性,大量脂肪液滴在細(xì)胞質(zhì)中堆積。各給藥組小鼠肝臟脂肪液滴堆積減少,以籽瓜濃縮汁中劑量組最為明顯,說(shuō)明中劑量的籽瓜濃縮汁具有較好的抑制脂肪堆積的作用。見(jiàn)圖12。

    圖12 對(duì)高血脂小鼠肝臟的影響(40x)Fig.12 Effects on the liver of hyperlipidemic mice(40x)

    4 討論

    由于人們飲食結(jié)構(gòu)不合理與環(huán)境因素的影響,糖尿病發(fā)病率現(xiàn)已逐年升高,且發(fā)病人群逐漸趨向平民化,年輕化。高脂血癥也是由于人們飲食結(jié)構(gòu)不合理以及環(huán)境因素的影響引起的疾病,主要與現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)中富含大量油脂有關(guān),臨床上常與糖尿病伴隨發(fā)作。目前臨床上常用的降血糖和降血脂藥物長(zhǎng)期服用都會(huì)產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)。因此,從天然食品中開(kāi)發(fā)有效而又長(zhǎng)效的降血糖和降血脂藥物具有重要的臨床意義。

    四氧嘧啶和鏈脲佐菌素都是是胰島β細(xì)胞毒劑,通過(guò)損傷細(xì)胞使β細(xì)胞合成的前胰島素減少,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素缺乏,從而導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生糖尿病。因其對(duì)生物其他組織毒性小,動(dòng)物存活率高,是目前國(guó)內(nèi)外使用較多的糖尿病動(dòng)物造模試劑。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),籽瓜濃縮汁具有顯著的降血糖作用,可顯著降低四氧嘧啶與鏈脲佐菌素所致的2種高血糖模型的血糖值,在鏈脲佐菌素致高血糖模型中尤其明顯。與模型組相比,籽瓜高、中、低劑量組可不同程度地降低糖尿病小鼠血糖值。在正常小鼠模型中,籽瓜濃縮汁對(duì)正常小鼠血糖無(wú)明顯影響,證明籽瓜濃縮汁不會(huì)產(chǎn)生低血糖癥狀,這在降血糖藥物中尤為重要,避免了會(huì)產(chǎn)生低血糖癥狀這一降血糖藥物最重要的不良反應(yīng)[11]。通過(guò)對(duì)籽瓜濃縮汁中2個(gè)候選藥物分子MOL02(2,6-二甲氧基-4-羥基-苯酚-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)和MOL04(松柏苷)的預(yù)測(cè),籽瓜濃縮汁可能是通過(guò)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)DPP-4,MGEA5和SLC5A2,從而達(dá)到降血糖及降血脂作用。

    糖耐量異常也屬于代謝綜合癥范疇,當(dāng)胰島素的生理作用降低,無(wú)法維持正常血糖水平時(shí),隨之就會(huì)出現(xiàn)糖耐量減退,引起空腹血糖增高,隨著病情的發(fā)展,血糖將進(jìn)一步增高從而引起糖尿病并發(fā)癥。因此,改善糖耐量也已經(jīng)成為糖尿病的一項(xiàng)重要檢測(cè)指標(biāo)。本次研究發(fā)現(xiàn),籽瓜濃縮汁可明顯改善高血糖模型小鼠的糖耐量。

    同時(shí),與模型組和陽(yáng)性組相比,籽瓜濃縮汁高、中、低劑量組具有顯著的降血脂作用,可明顯降低高血脂模型小鼠的TG、TC。同時(shí)相較于陽(yáng)性藥,對(duì)小鼠肝臟也具有很好的保護(hù)作用,能夠較好的抑制脂肪堆積。同時(shí)在肝臟切片中,我們還發(fā)現(xiàn)籽瓜濃縮汁也對(duì)發(fā)生炎癥的肝臟細(xì)胞也具有很好的恢復(fù)作用。

    綜上所述,籽瓜濃縮汁可有效降低糖尿病小鼠血糖,增加糖尿病小鼠糖耐量,并降低高血脂小鼠血脂水平,同時(shí)對(duì)肝臟細(xì)胞還具有一定的保護(hù)作用,此結(jié)果符合對(duì)籽瓜濃縮汁的系統(tǒng)藥理學(xué)分析。本研究為新型降血糖降血脂保健品研究提供一定的理論依據(jù)。

    參考文獻(xiàn):

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